Дисбактериоз кишечника при онкологии

Эффективность противораковой иммунотерапии зависит от присутствия в кишечнике двух групп бактерий.

Важность кишечной микрофлоры для нашего здоровья давно стала общим местом: мы знаем, что желудочно-кишечные бактерии не только помогают переваривать пищу, но и участвуют в регуляции обмена веществ в целом, поддерживают нас в борьбе с инфекциями, как бактериальными, так и вирусными, и активно сотрудничают с иммунной системой.

Последний пункт особенно привлекает внимание исследователей – от иммунитета у нас зависит если и не всё, то очень многое, но воздействовать на него извне, какими-то медицинскими средствами, мы ещё не вполне научились. Например, определённые достижения есть в иммунотерапии раковых заболеваний, однако результат у разных больных может довольно заметно отличаться: у кого-то такая терапия сильно подавляет рост опухоли, у кого-то – слабо.

Одна из задач иммунной системы – вовремя уничтожать злокачественные клетки, но у тех есть свои способы усыплять ее внимание. Цель иммунотерапии как раз в том, чтобы подавить усыпляющие иммунитет опухолевые механизмы. Известно, что положительный эффект зависит здесь от присутствия в самой опухоли Т-лимфоцитов, но также известно, что это не единственный фактор успеха.

А что, если позвать на помощь микробов? Только что в Science Express вышли сразу две статьи, в которых говорится о том, что эффективность противораковой иммунотерапии прямо зависит от состава кишечной микрофлоры – по крайней мере, у мышей. Сама по себе идея проверить связь того и другого не нова: например, в 2013 году в Cancer Research была опубликована работа с результатами исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые обнаружили, что некоторые виды желудочно-кишечных бактерий помогают задержать развитие рака крови.

Тогда же, в 2013, году в Science появилось сообщение сотрудников французского Института Густава Русси, которые под руководством Лоранс Зитвожель (Laurence Zitvogel) экспериментировали с химиотерапевтическими препаратами, влиявшими на состав кишечной микрофлоры и повреждавшими кишечный эпителий (известное, к сожалению, следствие многих противораковых лекарств) – оказалось, что изменения в микрофлоре, спровоцированные химиотерапией, влияли на антираковый иммунный ответ и эффективность самого лекарства. (В том же Science можно было обнаружить другую статью с результатами команды из Национального института рака, чьи данные говорили о том же: отсутствие микрофлоры в кишечнике снижает эффективность противораковых лекарств.)

В чём отличие новых работ? В том, что в них описаны конкретные бактерии, которые помогают бороться с опухолью. Лоранс Зитвожель и её коллеги продолжили эксперименты с мышами, больных саркомой, меланомой или колоректальным раком, пытаясь остановить развитие болезни у животных с помощью особых антител, которые подавляют активность белка, «успокаивающего» иммунитет – связавшись с ним, они пресекают «усыпляющий» молекулярный сигнал от раковых клеток. (То есть речь здесь идёт не об обычной химиотерапии, прямо убивающей злокачественные клетки, а об иммунотерапии.)

Эти антитела довольно популярны сейчас в качестве противоракового средства, однако, как пишут исследователи в своей статье, их эффективность зависит от присутствия бактерий группы Bacteroides: если они были в кишечнике мышей, то иммунотерапия действовала. Анализ микрофлоры у нескольких пациентов с метастазирующей меланомой показал, что и у человека реакция на терапию антителами зависит от Bacteroides, и что если человеческих бактерий пересадить безбактериальным мышам с опухолью, то животные станут лучше реагировать на лечение. (К слову, по некоторым данным, Bacteroides вместе с другими группами желудочно-кишечных бактерий снижают риск атеросклероза.)

Группа из Чикагского университета под руководством Томаса Гаевского (Thomas F. Gajewski) тоже экспериментировала с мышами: двум группам животных одной генетической линии, но с разной микрофлорой имплантировали меланому, и оказалось, что у одних мышей опухоль ведёт себя менее агрессивно, чем у других – в частности, из-за более активной реакции на неё Т-клеток. Если животных держали вместе, то различия исчезали, очевидно, из-за того, что микрофлора смешивалась и приходила к какому-то общему «знаменателю».

К мышам применили иммунотерапию с использованием антител, которые работали по тому же принципу, что и в вышеописанной работе про Bacteroides, только белок-мишень, «усыпляющий» иммунитет, был другим. Животные, у которых иммунный ответ на опухоль изначально был сильнее, лучше реагировали на терапию. Если же ко второй группе мышей, кроме антител, подсаживали ещё и бактерий от первой группы, то иммунитет у них просыпался и начинал активно атаковать опухоль. Однако конкретные «противоопухолевые» бактерии оказались здесь другими – из группы Bifidobacterium.

Удалось также узнать некоторые особенности иммунитета мышей с Bifidobacterium: их иммунные дендритные клетки активнее взаимодействовали с Т-клетками. (Задача дендритных клеток – презентировать, или, грубо говоря, «показывать» чужеродные молекулы-антигены Т-лимфоцитам, которые потом по этим молекулярным признакам ищут вредные клетки, чтобы их убить; очевидно, чем активнее работают дендритные клетки, тем хуже для опухоли.) Полностью результаты по Bifidobacterium опубликованы в статье в Science Express.

Возможно, в ближайшей перспективе иммунотерапевтические противораковые лекарства ждут серьёзные изменения – их будут прописывать только с препаратами, меняющими в выгодную сторону состав желудочно-кишечной микрофлоры. Но, конечно, эффективность такого метода нужно будет подтвердить в клинических испытаниях и с разными видами опухолей.

Из этой статьи Вы узнаете, насколько разнообразна микрофлора человека и какие у нее функции; как проявляется дисбактериоз и по каким причинам он развивается. А также как восстановить микрофлору кишечника с помощью про- и пребиотиков.

Микрофлора человека

Что такое дисбактериаоз кишечника?

Что такое микрофлора человека

Человек живет среди множества экосистем, для каждой из которых характерно свое окружение (растения, животные и т.д.). При этом абсолютно все биологические объекты, в том числе организм человека, заселены микроорганизмами, микробами. По подсчетам ученых в человеческом организме обитает невероятно огромное количество микроорганизмов, приблизительно 1014    . Это намного больше, чем количество клеток всего тела.

В организме человека выделяют несколько сотен видов микроорганизмов, общая биомасса которых может достигать 3 кг. Особенно богаты бактериями ткани, непосредственно контактирующие с внешней средой: кожа, ротовая полость, носоглотка, эпителий кишечника, слизистые оболочки половых органов. Совокупность микроорганизмов, находящихся в симбиозе с человеком, составляют его микрофлору или микробиоту.

Что объединяет разнообразие микробиоты человека? Во-первых, организм человека населяют непатогенные бактерии, в основном синергисты, продукты жизнедеятельности которых не причиняют вреда организму хозяина, а, наоборот, способствуют правильному обмену веществ, поддерживают защитные функции организма. Во-вторых, полезная микрофлора использует для своего питания растительную пищу, которая богата биологически активными веществами, необходимыми для правильного функционирования систем организма.  Например, такой класс растительных веществ, как биофлавоноиды, специально синтезируется растениями для защиты от проникновения инфекции (бактерий, вирусов, грибков), а микрофлоре человека они не страшны. Можно сказать, что образ питания человека, в том числе употребление лекарственных трав, сказывается на составе микробиоты.

У каждого человека так же, как и ДНК, своя собственная микробиота. Совокупность разнообразия генов микробиоты называется микробиомом. Микробиом человека уникален, в мире не найдется двух людей с идентичным микробиомом. В настоящее время в научном мире микробиом рассматривается как орган иммунной системы, выполняющий неспецифическую иммунную защиту, не только барьерную, но и обучающую. Качественный состав микробиома, от которого во многом зависит здоровье человека, определяется во младенчестве.

Различают микробиоту кожи, полости рта, дыхательных путей, кишечника и других органов. Особого внимания заслуживает микробиота кишечника.

Микрофлора кишечника человека

Микрофлора кишечника

Микрофлора кишечника представляет собой сложную экологическую систему, ведущая роль которой состоит в защите организма от колонизации патогенных и условно патогенных бактерий, формировании резистентности организма различным заболеваниям. Состав кишечной микрофлоры может меняться в зависимости от возраста человека, особенностей его питания, климато-географических условий и других факторов.

Нормальное состояние микрофлоры (нормофлора, эубиоз) – это эволюционно сложившееся, сбалансированное по качеству и количеству соотношение разнообразных микроорганизмов, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие, необходимое для правильного функционирования систем организма.

Состав микрофлоры кишечника

В микробиоценозе кишечника (микробиоценоз – микробное сообщество) различают следующие группы микроорганизмов:

• облигатные микроорганизмы (главные, обязательные), обеспечивающие здоровье и благополучие кишечника;
• факультативные микроорганизмы (необязательные, добавочные) – условно патогенные микроорганизмы, которые при снижении количества облигатных могут стать патогенными;
• транзиторные микроорганизмы – патогенные или условно патогенные микроорганизмы, случайно попавшие в кишечник.

Облигатная микрофлора является превалирующей и составляет 95-98% от общего количества микроорганизмов. В кишечнике она представлена бифидо- и лактобактериями, бактероидами.

По количественным соотношениям состав нормальной кишечной микрофлоры представлен следующим образом:

• главная микрофлора (более 90%) – бифидобактерии и бактероиды;
• сопутствующая микрофлора (около 10%) – лактобактерии, кишечные палочки, энтерококки и др.;
• остаточная микрофлора (менее 1%) – энтеробактерии, клостридии, стафилококки.

Именно бифидо- и лактобактерии, обладающие выраженной антагонистической активностью в отношении патогенных и условно патогенных микроорганизмов, регулируют количественный и качественный состав нормальной кишечной микрофлоры. Хотя по количеству лактобактерий в организме человека меньше, чем бифидобактерий, они играют не менее важную роль в обеспечении бактериального благополучия организма и создают необходимые условия для размножения бифидобактерий. Лактобактерии первыми заселяют организм ребенка. Для успешного размножения бифидо- и лактобактерий необходима перевариваемая клетчатка, фруктоолигосахариды, которые мы получаем с фруктами и овощами.

Состав микрофлоры кишечника

Функции микрофлоры кишечника

Огромная значимость кишечной микрофлоры подтверждается изобилием функций, выполняемых микроорганизмами. Подобно огромной лаборатории кишечная микрофлора осуществляет сотни биохимических процессов. На питание микрофлоры расходуется около 20% питательных веществ, поступающих в кишечник, и 10% энергии. Вот основные функции микрофлоры кишечника:

1. Защитная функция микрофлоры заключается в предотвращении колонизации желудочно-кишечного тракта условно патогенными и патогенными микроорганизмами, предупреждении развития острых кишечных инфекций. Используя специфические механизмы, полезная микрофлора создает противомикробный щит, обеспечивающий так называемую колонизационную резистентность.
2. Пищеварительная и метаболическая функция микрофлоры реализуется путем регуляции работы кишечника, а также путем непосредственного усвоения и утилизации питательных субстратов. Считается, что нормальная бактериальная флора кишечника обеспечивает пищеварительный процесс более, чем на 50%. Только при активном участии микрофлоры происходит полное и правильное усвоение белков, жиров, углеводов и пищевых волокон.
3. Биосинтетическая функция. Микроорганизмы, населяющие кишечник, обеспечивают синтез многих жизненно важных субстанций:

• синтез витаминов группы В (В1, В2, В6, В12, фолиевой и никотиновой кислоты), витаминов С и К. Одна только кишечная палочка синтезирует 9 витаминов! Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту, бифидо- и лактобактерии способствуют всасыванию кальция, витамина D, улучшают всасывание железа.
• синтез гормонов и биологически активных веществ, регулирующих функции не только желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и печени, системы кроветворения, сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем;

Подавление микрофлоры, например, антибиотиками снижает синтез витаминов и активных веществ. А создание благоприятных для микроорганизмов условий, например, при употреблении в пищу достаточного количества пребиотиков, наоборот, повышает обеспеченность организма витаминами.

4. Детоксикационная и антиканцерогенная функция. Кишечная флора принимает участие в инактивации и выведении многих токсических субстратов и метаболитов как экзогенного, так и эндогенного характера. Полезная флора предохраняет от воздействия канцерогенов и других повреждающих факторов не только клетки кишечника, но и отдаленные органы. Например, лактобактерии нейтрализуют действие фенольных ферментов, способствующих разрастанию раковых клеток как в толстом кишечнике, так и в молочных железах.

5. Иммуномоделирующая функция. Кишечник считается самым большим органом иммунной системы человека, в нем локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток. Основными задачами иммунной системы кишечника являются: распознавание собственных антигенов и формирование к ним иммунологической толерантности, а также защита организма от внедрения и токсического воздействия чужеродных антигенов.    Микрофлора кишечника участвует в формировании и местного, и системного иммунитета.  Заболевания кишечника, особенно хронические, серьезно нарушают иммунный статус организма.

6. Регуляция поведенческих реакций. Микрофлора пищеварительного тракта принимает участие в регуляции поведенческих реакций организма, в том числе аппетита, сна, настроения. Так, например, продуцирование микрофлорой недостаточного количества витаминов группы В может привести к быстрой утомляемости и раздражительности, нарушению синтеза серотонина (гормона радости), мелатонина (гормона сна).