Азитромицин и кишечная палочка

Главная / Новости / Азитромицин облегчает тяжелые кишечные инфекции вызванные E. Coli

27 марта 2012

По данным немецких исследователей, пациенты, страдающие от штамма кишечной палочки, вырабатывающей шига-токсин, который может оказать смертельное действие, как правило, поддаются лечению антибиотиком азитромицином (Зитромакс). Начиная с мая 2011 г, во время вспышки кишечной палочки, вырабатывающей шига-токсин было инфицировано около 4000 человек в Германии и у более 800 человек был обнаружен гемолитико-уремический синдром (ГУС), который вызывает распад эритроцитов, приводящий к почечной недостаточности.

«В настоящее время не рекомендуется использовать антибиотики для лечения инфекций, вызванных бактерией E. coli, вырабатывающей шига-токсин, поскольку это может увеличить риск развития ГУС», — отмечают исследователи. «Успешная деколонизация носителей германского штамма была важным открытием, так как официальные органы многих стран ограничивают социальную и трудовую деятельность носителей инфекции», — говорит ведущий исследователь доктор Йоханнес Кноблох, Институт медицинской микробиологии и гигиены Университета Любека. «Тем не менее, деколонизация азитромицином должна быть изучена в дальнейших исследованиях на других штаммах E. coli».

E. coli может вызвать сильный понос, инфекция может распространятся контактным методом. Согласно новому исследованию, опубликованному 14 марта в журнале American Medical Association немецкая вспышка была смесью штаммов O157 и O104 (или энтероагрегативная кишечная палочка). «Для лечения штамма энтероагрегативной кишечной палочки, азитромицин является одним из наиболее предпочтительных антибиотиков», — сказал Кноблох. Исследование проводилось на 65 инфицированных пациентах, некоторые из них страдали ГУС, пациенты находились под наблюдением в течение 40 дней после проявления начальных симптомов. Среди этих больных 22 получали азитромицин начиная с 12 дня после проявления симптомов, другие не принимали антибиотики.

Группа исследователей Кноблоха обнаружила, что количество носителей в группе принимавшей азитромицин было меньше, по сравнению с теми, кто не принимал азитромицин. Через двадцать один день после начала лечения, почти 32%, принимавших азитромицин участников по-прежнему являлись носителем инфекции, по сравнению с 84% носителями, не принимавшими антибиотик. Примерно через месяц, только у 4,5%, принимавших азитромицин обнаруживались бактерии, в сравнении с 81% участников, которые не получали лечение и через 35 дней ни у одного пациента в группе, получавшей азитромицин, носителей не было обнаружено.

«Кроме того, у всех пациентов, лечившихся азитромицином, бактерии не обнаруживались в течение двух недель после лечения», — отметили исследователи. Тем не менее, после 42 дней проявления симптомов 25 из 43 пролеченных пациентов по-прежнему являлись носителями бактерии. Основываясь на успешном использовании азитромицина было решено дать препарат 15 пациентам, у которых все еще наблюдались симптомы.

«После терапии азитромицином, эти пациенты больше не являлись носителями бактерий. Кроме того, не было обнаружено ни одного признака ГУС у пациентов, принимавших антибиотик», — говорят исследователи. «Это небольшое исследование, но так как другие антибиотики активируют выработку токсина шига, то исследование можно считать показательным», — говорит доктор Марк Сигель, кандидат медицинских наук Нью-Йоркского университета в Нью-Йорке.
«Азитромицин является предпочтительным антибиотиком для лечения инфицированных агрессивной или токсичной кишечной палочкой».

Более осторожные выводы делает другой эксперт, Хью Пеннингтон, заслуженный профессор бактериологии в Университете Абербина в Шотландии. «Это открытие не является столь удивительным, и в отношении E. coli O157 оно далеко не точное», — сказал он, — «Штамм O157 особенно тяжелый, и тоже производит токсин шига, который часто приводит к гемолитико-уремическому синдрому». «Открытие не помогает понять, увеличивает ли применение антибиотиков частоту гемолитико-уремического синдрома, вызванного кишечной палочкой O157», — сказал Пеннинтон, — «Вопрос, конечно не в том, помогают ли антибиотики при развитии ГУС, а в том, не побуждают ли они его развитие. Решение данного вопроса пока отсутствует».

Источник: medicinenet.com
Перевод: Мedkurs.ru

Далее по теме:

Нулевой пациент с COVID-19: анализ данных определяет «мать» всех геномов SARS-CoV-2
Использование биоинформатики для подавления экспрессии генов
Лечение рака простаты с метастазами за рубежом
Агрессивное поведение может быть вызвано высоким потреблением фруктозы
Обнаружена связь между загрязнением воздуха и неврологическими расстройствами
Альтернативная борьба с диабетом
Использование красных кровяных телец для создания целевых иммунных ответов
Обнаружен механизм клеточной коммуникации, который способствует адаптации к раку
Воздействие синего света в ночное время связано с повышенным риском рака
Простуда может предотвратить заражение дыхательных путей вирусом гриппа

Источник

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Инфекции и антимикробная терапия »» Том 3/N 6/2001 Р.В. Комаров, И.И. Деревянко, С.В. Яковлев, Г.Н. Изотова, В.П. Яковлев
Госпиталь Ветеранов войн №2, НИИ урологии Минздрава РФ, ММА им.И.М.Сеченова, Институт хирургии им. А.В.Вишневского, Москва

Урогенитальные инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной, так и в стационарной практике. Возбудителями этих инфекций является широкий круг различных микроорганизмов, причем имеются существенные различия в этиологии в зависимости от вовлечения различных отделов мочеполовой системы. В частности, в этиологии цистита и пиелонефрита преобладают типичные бактерии: кишечная палочка и другие энтеробактерии, стафилококки, энтерококки. В то же время при инфекции нижних отделов урогенитального тракта – уретрите и простатите – возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum. Определенное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae. Указанные микроорганизмы передаются половым путем.

Лечение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), связано с определенными сложностями. Во-первых, многие антибактериальные препараты неактивны в отношении атипичных микроорганизмов (в частности, бета-лактамы, аминогликозиды, нитрофураны), а сульфаниламиды и ко-тримоксазол проявляют только слабую активность in vitro. Во-вторых, не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы. Так, концентрации бета-лактамов в ткани предстательной железы составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже значений минимально подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей бактериального простатита. Недостаточное проникновение антибиотиков в ткань воспаленной предстательной железы объясняется барьерной функцией простатического эпителия, увеличением рН секрета железы и местными нарушениями микроциркуляции [1].

Таблица 1. С
редние концентрации азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь в дозе 500 мг

Материал	Концентрации, мкг/мл или мкг/г
Материал	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч	6 ч	12 ч	24 ч	48 ч	72 ч
Кровь	0,69	0,84	0,99	0,92	0,51	0,31	0,1
Секрет	3,82	5,72	4,08	3,06	2,1
Ткань	0,97	2,53	2,18

Таблица 2.
Проникновение азитромицина в секрет и ткань предстательной железы

Время после приема, ч	Коэффициент секрет/кровь	Коэффициент ткань/кровь
3	2,17	0,96
6	4,06	–

Рис. 1.
Динамика концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь 500 мг.

Рис. 2.
Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь 500 мг.

В последние годы для лечения инфекций нижних отделов мочеполовых путей применяются макролидные антибиотики, которые проявляют активность против атипичных возбудителей и гонококков и проникают в ткань предстательной железы. Эритромицин, наиболее хорошо известный из них, не лишен недостатков: препарат не стабилен в кислой среде желудка, имеет низкую биодоступность, плохо переносится. Кроме того, частое дозирование ограничивает применение этого антибиотика, так как эти инфекции требуют, как правило, длительного лечения.

Азитромицин, относящийся к 15-членным макролидам, является полусинтетическим препаратом с улучшенной фармакокинетикой. Высокая активность против атипичных возбудителей и редкое дозирование позволяют считать его оптимальным в ряду макролидов для лечения ИППП.

Целью настоящего исследования было изучение проникновения азитромицина в ткань и секрет предстательной железы для изучения возможности его применения при лечении простатита, вызванного атипичной микрофлорой и установления оптимального режима дозирования.

Материал и методы

Концентрации азитромицина в крови, моче и секрете предстательной железы изучены у 21 больного мужского пола в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст 76,3 года) с различной патологией мочеполовой системы. Пациенты принимали азитромицин натощак однократно внутрь в дозе 500 мг. В исследовании использовали препарат “Сумамед” фирмы “Плива” (Хорватия). Пробы крови в количестве 5 мл отбирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 ч, центрифугировали и плазму замораживали при -200С до использования. Секрет предстательной железы отбирали через 3, 6, 24, 48 и 72 ч после приема препарата. Методика получения секрета предстательной железы:

туалет наружных половых органов пациента и обработка рук медперсонала;
массаж предстательной железы и сбор секрета в пластмассовый контейнер;
замораживание контейнера при -200С до использования. Время с момента получения пробы секрета до доставки в лабораторию составляло не более 24 ч.

У 15 пациентов изучены концентрации азитромицина в ткани предстательной железы. С этой целью пациенты получали препарат в дозе 500 мг за 3, 24 или 48 ч до предстоящей операции. Ткань предстательной железы получали интраоперационно во время трансуретральной резекции предстательной железы (8 пациентов) или при “открытой” аденомэктомии (7 пациентов).

Концентрации азитромицина в крови, моче, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар). В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides HB.

Результаты и обсуждение

Динамика сывороточных концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь в дозе 500 мг представлена на рис. 1. Максимальные концентрации в крови достигались через 3 ч после приема. Затем концентрации азитромицина в крови плавно снижались к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определялся.

Средние значения концентраций азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы представлены в табл. 1.

Концентрации азитромицина в секрете предстательной железы определялись через 3 ч после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 ч, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими, хотя препарат в крови уже не определялся.

Концентрации азитромицина в ткани предстательной железы нарастали, и максимальный уровень зарегистрирован спустя 24 ч, а через 72 ч было достигнуто равновесное состояние (одинаковые концентрации в секрете и ткани железы).

Коэффициент проникновения азитромицина в секрет и ткань предстательной железы был рассчитан у 3 пациентов, у которых производился одномоментный забор биологических образцов (табл. 2). Степень проникновения азитромицина в секрет предстательной железы увеличивалась с 3 до 6 ч и максимальное соотношение концентраций составило около 4. Через 3 ч после приема препарата соотношение концентраций в крови и ткани было примерно одинаковым. В последующие сроки (24–72 ч) коэффициент проникновения рассчитать не удалось, так как препарат в крови уже не определялся.

Полученные данные свидетельствуют о хорошей тканевой фармакокинетике азитромицина – препарат в высокой степени накапливается в ткани и секрете предстательной железы и длительно там сохраняется.

Для антибактериальных препаратов важен не только уровень препарата в крови и тканях, но в большей степени соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. На рис. 2 представлены концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы и значения МПК основных возбудителей ИППП. Средние значения МПК90 азитромицина в отношении этих микроорганизмов следующие [2, 3]:

Chlamydia trachomatis – 0,125;
Ureaplasma urealyticum – 0,12–1,0;
N.gonorrhoeae – 0,03;

Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы превышали значения МПК90 указанных микроорганизмов во все сроки наблюдения вплоть до последней точки (72 ч).

В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролидных антибиотиков прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК90 возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 2–16 раз превышали значения МПК, и принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема. Это подтверждает возможность назначения азитромицина при хламидийных и микоплазменных инфекциях с интервалом 7 дней.

В отличие от других макролидов азитромицину присущ также концентрационно-зависимый эффект, поэтому основным фармакодинамическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC) в интервале 24 ч к значению МПК90 микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения AUC/МПК90 для C.trachomatis составили 866, U.urealyticum – 108, N.gonorrhoeae – 3610, что еще раз подтверждает выраженный бактерицидный эффект азитромицина при этих инфекциях.
Сходные высокие концентрации азитромицина в секрете предстательной железы отмечены и в других исследованиях. В исследовании M. LeBell и соавт. [4] концентрации азитромицина в секрете простаты через 48 ч после однократного приема внутрь 1 г составили 1,8–2 мкг/мл. Хотя значения МПК90 азитромицина в отношении C.trachomatis в среднем составляют 0,125–0,25 мкг/мл [5], имеются данные, что для полного подавления этого микроорганизма требуются концентрации 1 мкг/мл [6]. Полученные нами данные свидетельствуют, что наблюдаемые концентрации азитромицина в секрете/ткани простаты с большим запасом превышают это значение.

Высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в ткани предстательной железы наблюдали M. LeBell и соавт. [7]: после однократного приема внутрь 1 г концентрации азитромицина в простате составили 5,31 мкг/г через 1 нед и 1,7 мкг/г через 2 нед. G. Foulds и R. Johnson [8] показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрации в предстательной железе превышали 2 мкг/мл в течение 3 дней, а 1 мкг/мл в течение 5 дней. По данным других исследований [9, 10], после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12 ч концентрации препарата в предстательной железе составили 1 мкг/г через 12 ч и превышали 1 мкг/г в течение 60 ч после последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокинетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами [11].
Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности, G. Ridgway [12] подчеркивает, что при хламидийных урогенитальных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 2 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течение 1 нед.

Заключение
Проведенные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении азитромицина в секрет предстательной железы, при этом там создаются концентрации препарата, в 2–4 раза превышающие сывороточные. Азитромицин в высоких концентрациях накапливается в ткани предстательной железы. Концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы превышают терапевтический уровень (МПК90 для основных возбудителей ИППП) в течение всего периода наблюдения (72 ч).

Полученные данные обосновывают практику редкого дозирования азитромицина при урогенитальных инфекциях. Фармакодинамический анализ показывает возможность назначения азитромицина при хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней.

Литература
1. Naber KG, Weidner W. In: D.Armstrong, J.Cohen,eds. Infectious
Diseases. Mosby, London, 1999; 58.1-58.2.
2. Bauernfeind A. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. C): 39-49.
3. Ridgway GL. In: H.C.Neu, L.S.Young, S.H.Zinner, eds. New Macrolides, Azalides and Streptogramins – Pharmacology and Clinical Applications. New York, 1993; 25-30.
4. LeBell M, Billson S, Allard S et al. The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, Italy, 1994; abstr. 201.
5. Slaney L, Chubb H, Ronald A, Brunham R. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 1–5.
6. Walsh M, Kappus EW, Quinn TC. Antimicrob Ag Chemother 1987; 31: 811–2.
7. LeBell M, Gregoire M, Vallee F et al. The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, Portugal, 1996; abstr. 4.15.
8. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 73-82.
9. Shepard RM, Weidler DJ, Garg DC et al. Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New York, USA, Oct. 4–7, 1987; abstr. 239.
10. Foulds G, Shepard RM. J Chemother Infect Dis Malign 1989; 1 (Suppl. 1): 402.
11. Hoepelman IM, Schneider MME. Intern J Antimicrob Agents 1995; 5: 145–67.
12. Ridgway GL. 21st International Congress of Chemotherapy. Amsterdam, 2001; abstr. 41-23.

Действующие вещества

– азитромицин (azithromycin)
– азитромицин (в форме дигидрата) (azithromycin)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 таб.
азитромицин (в форме дигидрата)	500 мг

3 шт. – упаковки ячейковые контурные (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антибиотик группы макролидов, является представителем азалидов. Обладает широким спектром противомикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий. Действует бактериостатически. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

К азитромицину чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы); аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; некоторые анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp.; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретенной резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы -Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы – Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (метициллин-резистентные штаммы), анаэробные микроорганизмы – Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Азитромицин не применялся для лечения инфекционных заболеваний, вызванных Salmonella typhi (МИК < 16 мг/л) и Shigella spp.

Фармакокинетика

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. После однократного приема в дозе 500 мг биодоступность составляет 37% за счет эффекта “первого прохождения” через печень. Cmax в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 0.4 мг/л.

Связывание с белками обратно пропорционально концентрации в плазме крови и составляет 7-50%. Кажущийся Vd составляет 31.1 л/кг. Проникает через мембраны клеток (эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями). Транспортируется фагоцитами к месту инфекции, где высвобождается в присутствии бактерий. Легко проникает через гистогематические барьеры и поступает в ткани. Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в плазме, а в очаге инфекции – на 24-34% больше, чем в здоровых тканях.

Препарат метаболизируется в печени. Метаболиты не обладают противомикробной активностью.

T1/2 очень длинный – 35-50 ч. T1/2 из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина сохраняется до 5-7 дней после приема последней дозы. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде – 50% через кишечник, 6% почками.

После в/в инфузии азитромицин быстро проникает из сыворотки крови в ткани. Концентрируясь в фагоцитах и не нарушая их функции, азитромицин мигрирует к очагу воспаления, накапливаясь непосредственно в инфицированных тканях.

Фармакокинетика азитромицина у здоровых добровольцев после однократной в/в инфузии продолжительностью более 2 ч в дозе 1-4 г (концентрация раствора 1 мг/мл) имеет линейную зависимость и пропорциональна вводимой дозе.

У здоровых добровольцев при в/в инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) в течение 3 ч Cmax в сыворотке крови составляла 1.14 мкг/мл. Cmin в сыворотке крови (0.18 мкг/мл) отмечалась на протяжении 24 ч и AUC составила 8.03 мкг×мл/ч. Схожие фармакокинетические значения были получены и у пациентов с внебольничной пневмонией, которым назначались в/в 3-часовые инфузии на протяжении от 2 до 5 дней. Vd составляет 33.3 л/кг.

После введения азитромицина ежедневно в дозе 500 мг (продолжительность инфузии 1 ч) в течение 5 дней в среднем 14% от дозы выводится почками на протяжении 24-часового интервала дозирования.

T1/2 составляет 65-72 ч. Большой Vd (33.3 л/кг) и высокий клиренс плазмы (10.2 мл/мин/кг) позволяют предположить, что длительный T1/2 является следствием накопления антибиотика в тканях с последующим медленным его высвобождением.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами: инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (ангина, синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит); инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмонии, в т.ч. вызванные атипичными возбудителями); инфекции кожи и мягких тканей (угри обыкновенные средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы); неосложненные инфекции мочеполовых путей, вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит и/или цервицит); начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) – мигрирующая эритема (erythema migrans).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам; повышенная чувствительность к вспомогательным веществам используемого препарата; нарушения функции печени тяжелой степени; тяжелые нарушения функции почек (КК <40 мл/мин); одновременное применение с эрготамином и дигидроэрготамином; детский возраст до 6 месяцев (для приема внутрь), детский возраст до 18 лет (для в/в инфузий).

С осторожностью: миастения; легкое и умеренное нарушение функции печени; легкое и умеренное нарушение функции почек (КК > 40 мл/мин); пациенты с наличием проаритмогенных факторов (особенно в пожилом возрасте) – с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, пациенты, получающие терапию антиаритмическими средствами классов IA (хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно при гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией или с тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

Дозировка

Для приема внутрь

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут за 1 ч до или через 2 ч после еды, не разжевывая.

Взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, при инфекциях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) – 500 мг/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза – 1.5 г).

При угрях обыкновенных средней степени тяжести – по 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, затем по 500 мг 1 раз в неделю в течение 9 недель; курсовая доза – 6 г. Первую еженедельную дозу следует принять через 7 дней после приема первой ежедневной дозы (8-й день от начала лечения), последующие 8 еженедельных доз – с интервалом 7 дней.

При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложненный уретрит или цервицит) – 1 г однократно.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) – 1 г в 1-й день и со 2-го по 5-й день – по 500 мг ежедневно (курсовая доза – 3 г).

Для лечения пациентов пожилого возраста старше 65 лет используются те же дозы, что и для взрослых. Поскольку у данной категории пациентов возможно наличие проаритмогенных факторов, необходимо обращать особое внимание на возможность развития у них аритмии и желудочковой тахикардии типа “пируэт”.

При нарушении функции почек (КК более 40 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

При умеренном нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Для в/в инфузий

Вводят в/в капельно, в течение 3 ч – при концентрации 1 мг/мл, в течение 1 ч – при концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения в более высоких концентрациях из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата.

Нельзя вводить в/в струйно или в/м!

При внебольничной пневмонии назначают в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение не менее 2 дней. В случае необходимости, по решению лечащего врача, курс лечения может быть продлен, но должен составлять не более 5 дней. После окончания в/в введения рекомендуется назначение азитромицина внутрь в суточной дозе 500 мг 1 раз/сут до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 2 дней. Максимальный курс лечения препаратом при в/в введении составляет 5 дней. После окончания в/в введения, рекомендуется назначение азитромицина внутрь в дозе 250 мг/сут до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.

Сроки перехода от в/в введения азитромицина к пероральному приему определяются врачом в соответствии с данными клинического обследования.

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Поскольку у данной категории пациентов возможно наличие проаритмогенных состояний, следует с осторожностью применять азитромицин в связи с высоким риском развития аритмий, в т.ч. желудочковой аритмии типа “пируэт”.

Эффективность и безопасность применения азитромицина для в/в инфузий, у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочные действия

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко – тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто – анорексия.

Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, ангионевротический отек и анафилаксия (в редких случаях с летальным исходом) многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко – реакция фотосенсибилизации; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, сонливость, бессонница, нервозность; редко – ажитация; частота неизвестна – гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто – нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – расстройство слуха, вертиго; частота неизвестна – нарушение слуха вплоть до глухоты и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; частота неизвестна – снижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа “пируэт”, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея; часто – тошнота, рвота, боль в животе; нечасто – метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко – изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит; редко – нарушение функции печени, холестатическая желтуха; частота неизвестна – печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени), некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; частота неизвестна – артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – дизурия, боль в области почек; частота неизвестна – интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – метроррагии, нарушение функции яичек.

Инфекционные заболевания: нечасто – кандидоз (в т.ч. слизистой оболочки полости рта и гениталий), пневмония, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит; частота неизвестна – псевдомембранозный колит.

Местные реакции: часто – боль и воспаление в месте инъекции.

Прочие: нечасто – астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, лихорадка, периферические отеки.

Лабораторные данные: часто – снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто – повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, повышение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. При одновременном применении дигоксина или дигитоксина с азитромицином возможно значительное повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Одновременное применение азитромицина (однократный прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в т.ч. выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

При одновременном применении азитромицина с варфарином описаны случаи усиления эффектов последнего.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

При одновременном применении с дизопирамидом описан случай развития желудочковой фибрилляции.

При одновременном применении с ловастатином описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с рифабутином повышается риск развития нейтропении и лейкопении.

При одновременном применении нарушается метаболизм циклоспорина, что повышает риск развития побочных и токсических реакций, вызываемых циклоспорином.

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности. При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия терапию азитромицином следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При легких и умеренных нарушениях функции почек (КК > 40 мл/мин) терапию азитромицином следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек.

При длительном применениии азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне применениия азитромицина, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа “пируэт”.

Использование в педиа