C difficile ассоциированная диарея

Антибиотик-ассоциированная диарея – это заболевание, которое характеризуется появлением неоформленного стула во время или после приема антибактериальных препаратов. Болезнь сопровождается диспепсической симптоматикой (послаблением стула, газообразованием). В тяжелых случаях появляются интенсивные боли в животе, слабость, лихорадка. Диагностика основывается на установлении связи приема АБ с развитием диареи. Дополнительно проводят анализ кала, эндоскопическое исследование кишечника. Лечение предполагает отмену АБ, назначение пробиотиков и дезинтоксикационных препаратов. При выявлении возбудителя болезни проводят этиотропную антибактериальную терапию.

Общие сведения

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД, нозокомиальный колит) – три и более эпизода жидкого стула, повторяющиеся на протяжении не менее двух дней и связанные с приемом антибактериальных препаратов (АБ). Расстройство может проявляться в течение 4-х недель после отмены АБ. В развитых странах поражение кишечника является наиболее частой реакцией на антибиотикотерапию: у лиц, принимающих антибиотики, ААД встречается в 5-30% случаев. Патология протекает как в легкой самокупирующейся форме, так и в виде тяжелого затяжного колита. В современной гастроэнтерологии не менее 70% случаев заболевания приходится на идиопатическую ААД, 30% – на Clostridium difficile-ассоциированную диарею. Болезнь в равной степени поражает мужчин и женщин.

Антибиотик-ассоциированная диарея

Причины ААД

Антибиотик-ассоциированная диарея чаще развивается после назначения антибиотиков пенициллинового ряда, тетрациклинов, цефалоспоринов. Способ введения лекарств практически не влияет на вероятность появления диареи. При пероральном приеме медикаменты воздействуют на слизистый слой ЖКТ. При парентеральном пути введения метаболиты АБ выделяются с желчью и слюной, оказывая влияние на облигатную микрофлору. С учетом причин возникновения болезни различают 2 формы ААД:

Идиопатическая (ИААД). Развивается в результате негативного воздействия АБ на эубиоз желудочно-кишечного тракта. Влияние патогенных микроорганизмов на ЖКТ является одной из возможных причин развития данного заболевания. Среди многообразия возбудителей часто встречаются стафилококки, протеи, энтерококки, клостридии, грибы. Риск возникновения ААД увеличивается при длительном (более 10 дней), частом и неправильном приеме АБ (превышении дозы).
Clostridium difficile-ассоциированная диарея (C. difficile-АД). Этиологически связана с нарушением микрофлоры и избыточным заселением ЖКТ условно-патогенными бактериями Clostridium difficile. Дисбактериоз возникает в результате приема АБ из группы цефалоспоринов, амоксициллина, линкомицина. Известны случаи развития внутригоспитальной антибиотик-ассоциированной инфекции путем передачи возбудителя через средства личной гигиены (полотенца, мыло, посуда), медицинский инструментарий при некачественной обработке.

Помимо прямого воздействия антибактериальных средств на стенку кишечника, существуют факторы риска, увеличивающие вероятность развития болезни. К ним относят детский и пожилой возраст, наличие тяжелой соматической патологии (сердечная, почечная недостаточность), бесконтрольный прием антацидных препаратов, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния, хирургические вмешательства на брюшной полости, зондовое питание. Хронические заболевания ЖКТ (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) также способствуют возникновению антибиотик-ассоциированного колита.

Патогенез

Противомикробные препараты уменьшают рост и размножение не только патогенных, но и симбионтных микроорганизмов. Происходит уменьшение облигатной микрофлоры кишечника, развивается дисбактериоз. Данный факт лежит в основе патогенеза обоих видов антибиотик-ассоциированной диареи. При идиопатической форме также играет роль усиление моторики кишечника, токсическое поражение слизистой оболочки или нарушение обменных процессов в кишечнике.

Антибиотик-ассоциированный клостридиальный колит возникает вследствие изменения состава эндогенной нормофлоры ЖКТ при приеме цефалоспоринов III и IV поколения, фторхинолонов, пенициллинов. Дисбактериоз способствует размножению C. Difficile, которые в большом количестве выделяют 2 вида токсинов (А и В). Находясь в просвете ЖКТ, энтеротоксины разрушают эпителиоциты и вызывают воспалительные изменения стенки кишечника. Колит преимущественно поражает толстый кишечник с формированием диффузной гиперемии и отечности слизистой. Стенка ЖКТ утолщается, образуются налеты фибрина, имеющие вид желтоватых бляшек (псевдомембраны).

Классификация

Выделяют две формы идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи: инфекционную и неинфекционную. Среди возбудителей инфекционной формы ААД часто встречаются клостридии перфрингенс, золотистый стафилококк, сальмонеллы, клебсиеллы, грибы рода Кандида. Неинфекционная ИААД представлена следующими видами:

Гиперкинетическая. Клавуланат и его метаболиты увеличивают двигательную активность ЖКТ, прием макролидов вызывает сокращение 12-перстной кишки и антрального отдела желудка. Данные факторы способствуют появлению неоформленного стула.
Гиперосмолярная. Развивается за счет частичного всасывания АБ (цефалоспоринов) или при нарушении углеводного обмена. В просвете кишечника накапливаются метаболиты углеводов, которые вызывают повышенную секрецию электролитов и воды.
Секреторная. Формируется за счет нарушения эубиоза кишечника и деконъюгации желчных кислот. Кислоты стимулируют выделение воды и солей хлора в просвет кишки, следствием этих процессов является частый неоформленный стул.
Токсическая. Формируется из-за негативного воздействия метаболитов пенициллинов и тетрациклинов на слизистую кишечника. Развивается дисбактериоз и диарея.

Проявления C. difficile-АД могут варьировать от бессимптомного носительства до молниеносно развивающихся и тяжелых форм. В зависимости от клинической картины, данных эндоскопии выделяют следующие виды антибиотик-ассоциированной клостридиальной инфекции:

Диарея без колита. Проявляется неоформленным стулом без интоксикационного и абдоминального синдромов. Слизистая оболочка кишечника не изменена.
Колит без псевдомембран. Характеризуется развёрнутой клинической картиной с умеренной дегидратацией и интоксикацией. При эндоскопическом исследовании наблюдаются катаральные воспалительные изменения в слизистой оболочке.
Псевдомембранозный колит (ПМК). Данное заболевание характеризуется выраженной интоксикацией, дегидратацией, частым водянистым стулом и болями в животе. При колоноскопии определяется фибринозный налет и эрозивно-геморрагические изменения слизистой.
Фульминантный колит. Наиболее тяжелая форма антибиотик-ассоциированного расстройства ЖКТ. Развивается молниеносно (от нескольких часов до суток). Вызывает серьезные гастроэнтерологические и септические нарушения.

Симптомы ААД

При идиопатической антибиотик-ассоциированной диарее симптоматика возникает во время (у 70% пациентов) или после прекращения лечения антибиотиками. Основным, иногда единственным, проявлением болезни служит неоформленный стул до 3-7 раз в сутки без примесей крови и гноя. Редко отмечаются боли и чувство распирания в животе, метеоризм вследствие усиленной работы ЖКТ. Заболевание протекает без повышения температуры тела и симптомов интоксикации.

В отличие от идиопатической формы, клинический спектр проявлений Clostridium difficile-АД варьирует от бессимптомного колита до тяжелых фатальных форм болезни. Бактерионосительство выражается отсутствием симптоматики и выделением в окружающую среду клостридий с калом. Легкое течение заболевания характеризуется только жидким стулом без лихорадки и выраженного абдоминального синдрома. Чаще наблюдается C. difficile-ассоциированный колит средней степени тяжести, который проявляется повышением температуры тела, периодическими схваткообразными болями в околопупочной области, многократной диареей (10-15 раз/сутки).

Тяжелое течение болезни (ПМК) характеризуется частым (до 30 раз/сутки) обильным водянистым стулом, имеющим зловонный запах. Кал может содержать примеси слизи и крови. Болезнь сопровождается интенсивными абдоминальными болями, которые исчезают после акта дефекации. У пациентов отмечается ухудшение общего состояния, выраженная слабость и повышение температуры до 38-39°С. В 2-3% случаев регистрируется фульминантная форма заболевания, которая проявляется стремительным нарастанием симптомов, выраженной интоксикацией и появлением ранних тяжелых осложнений антибиотик-ассоциированной диареи.

Осложнения

Идиопатическая ААД хорошо поддается лечению и не вызывает осложнений у пациентов. Диарея, вызванная С.difficile, приводит к стойкому снижению артериального давления, развитию электролитных нарушений и обезвоживанию организма. Потери белка и воды способствуют возникновению отеков нижних конечностей и мягких тканей. Дальнейшее развитие болезни провоцирует появление мегаколона, изъявлений слизистой оболочки ЖКТ вплоть до перфорации толстой кишки, перитонита и сепсиса. Отсутствие своевременной диагностики и патогенетического лечения в 15-30% случаев приводит к летальному исходу.

Диагностика

При появлении обильного жидкого стула и дискомфорта в животе, вызывающих подозрение на развитие антибиотик-ассоциированной диареи, требуется консультация гастроэнтеролога. Специалист с помощью изучения анамнеза жизни и заболевания, физикального осмотра, данных лабораторных и инструментальных обследований составит соответствующее заключение.

Для диагностики идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи достаточно выявить связь между приемом АБ и началом диареи, исключить сопутствующую патологию ЖКТ. В этом случае лабораторные показатели остаются нормальными, изменения слизистой оболочки кишечника отсутствуют. При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею для подтверждения диагноза используются следующие методы:

Лабораторные анализы крови. В общем анализе крови отмечается лейкоцитоз, увеличение СОЭ, анемия; в биохимическом – гипопротеинемия.
Исследование кала. В копрограмме обнаруживаются лейкоциты и эритроциты. Основным диагностическим критерием заболевания служит выявление возбудителя в кале. Диагностикой выбора являются цитопатогенный тест (ЦТ) и реакция нейтрализации токсина (РНТ), которые определяют токсин В. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) чувствителен к А и В-эндотоксинам. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) используется для идентификации генов, кодирующих токсины. Культуральный метод позволяет обнаружить клостридии в посеве кала.
Эндоскопия толстой кишки. Колоноскопию выполняют для визуализации патологических изменений кишечника (псевдомембран, фибриновых пленок, эрозий). Эндоскопическая диагностика при тяжелом колите может представлять опасность в связи с риском прободения кишки.

Диагностика антибиотик-ассоциированного расстройства стула обычно не вызывает трудностей. Идиопатическую форму болезни дифференцируют с пищевыми токсикоинфекциями легкой степени. Клиника C. difficile-ассоциированной диареи, а именно псевдомембранозного колита, может напоминать течение холеры, болезни Крона, язвенного колита и тяжелого пищевого отравления. Дополнительно проводят обзорную рентгенографию брюшной полости, КТ толстого кишечника.

Лечение ААД

Лечение неклостридиальной антибиотик-ассоциированной диареи предполагает отмену или снижение дозы антибактериального средства, назначение противодиарейных препаратов (лоперамид), эубиотиков и пробиотиков (лактобактерии, бифидобактерии). При многократных эпизодах жидкого стула целесообразно проводить нормализацию водно-солевого баланса.

Выявление клостридий диффициле является показанием для отмены АБ и назначения этиотропной, симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Препаратом выбора для лечения заболевания является метронидазол. В тяжелых случаях и при непереносимости метронидазола назначают ванкомицин. Коррекция дегидратации и интоксикации осуществляется парентеральным введением водно-солевых растворов (ацесоль, р-р Рингера, регидрон и др.).

В комплексную терапию клостридиального колита входит использование энтеросорбентов, пробиотиков. Последние назначаются после проведения этиотропной терапии для восстановления нормофлоры кишечника курсом на 3-4 месяца. При осложнениях ПМК (перфорация кишки, мегаколон, рецидивирующее прогрессирующее течение колита) показано хирургическое лечение. Выполняют резекцию части или всей толстой кишки (гемиколэктомию, колэктомию).

Прогноз и профилактика

Прогноз идиопатической ААД благоприятный. Заболевание может купироваться самостоятельно после отмены антибиотиков и не требовать специфического лечения. При своевременной диагностике и адекватном лечении псевдомембранозного колита удается добиться полного выздоровления. Тяжелые формы диареи, игнорирование симптомов болезни могут повлечь осложнения как со стороны ЖКТ, так и всего организма.

Рациональная антибиотикотерапия предполагает прием медикаментов по строгим показаниям только при назначении врачом и под его тщательным контролем. Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи включает применение пробиотиков для поддержания нормальной микрофлоры ЖКТ, рациональное питание и ведение активного образа жизни.

Источник

Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог

Разговор о клостридиях был бы неполным без самого внутрибольничного представителя оных — Clostridium difficile. К тому же сейчас самый подходящий случай о нем вспомнить, так как всевозможные схемы, в том числе и антибактериальной терапии, в лечении вирусных пневмоний, вызванных SARS-CoV-2, в перепрофилированных больницах могли еще сильнее натренировать внутрибольничную микрофлору, в состав которой и входит вышеупомянутая клостридия.

В настоящее время токсигенные штаммы C.difficile рассматриваются как однозначные возбудители внутрибольничных инфекций. То есть вызываемый ими псевдомембранозный колит является заболеванием, связанным с оказанием медицинской помощи, то есть ятрогенным. А все мы знаем, как Следственный Комитет к этому относится и, что самое главное, останавливаться не собирается (согласно последнему интервью председателя СК А. Бастрыкина). Поэтому необходимо максимально подробно разораться, как данное заболевание вызывается, что его провоцирует и как этого если не избежать, то максимально эффективно пролечить. Об этом и будет нынешний разговор.

Микробиологические аспекты

C.difficile, как и остальные клинически значимые клостридии, является строгим анаэробом. Основным поражающим фактором для нее, так же как и для остальных клостридий, являются токсины, и так же, как и другие клостридии, C.difficile умеет образовывать споры. Заболевание, вызываемое токсигенной C.difficile,именуется псевдомембранозным колитом.

Теперь отметим частности:

C.difficile широко распространены в природе — в естественных водоемах, почве, бассейнах, но они не обладают свойствами вырабатывать токсины и потому не имеют клинического значения.
У C.difficile имеются природные антагонисты, которые могут и подавляют ее бесконтрольное размножение в толстом кишечнике. К таким антагонистам относятся энтерококки, лактобактерии, бифидобактерии, неспорогенные анаэробы и — внезапно — синегнойные палочки. До тех пор, пока эта флора цела, никаких проблем C.difficile не доставит.
Если антагонисты по какой-либо причине погибли или их количество резко уменьшилось, то C.difficile получает селективное преимущество и помимо бурного размножения начинается не менее бурное токсинообразование. К клинически значимым токсинам C.difficile относятся энтеротоксин А и цитотоксин В, которые относятся к семейству «больших токсинов клостридий». Причем надо иметь в виду, что токсины работают исключительно в паре, и C.difficile,не обладающая полным набором оных, не может вызвать классический псевдомембранозный колит (ПМК).
Отдельно стоит отметить феномен, который касается новорожденных и детей до одного года. В кишечниках до 70% совершенно здоровых детей могут быть обнаружены C.difficile,причем продуцирующие токсин Аи при этом не вызывающие абсолютно никакой клиники, хотя на них и пытаются иной раз повесить «внезапную смерть новорожденных». Но до тех пор, пока нет никакой клиники, этот феномен должен рассматриваться как здоровое носительство, тем более что к концу первого года жизни уровень носительства опускается до 9%, а дальше становится одинаковым со взрослой популяцией — не более 3%. Почему не развивается заболевание? Считается, что это связано с незрелостью рецепторного аппарата кишечника, и он просто «не видит» токсин, а потому и не реагирует.

Эпидемиологические аспекты

Основным источником токсигенных C.difficile является либо больной, либо здоровый носитель. Путь распространения — фекально-оральный либо контактный. Так как споры C.difficile благополучно сохраняются до 180 суток, то некоторые вспышки могут происходить без видимо определяемого источника — достаточно плохо убранных туалетных помещений стационаров, а также давно или неправильно обработанных матрасов. Кроме того, если вдруг в отделении оказался бессимптомный носитель C.difficile из числа медицинского персонала, а остальные не особенно привыкли мыть руки, то эти самые споры будет разносить каждый второй сотрудник уже не отделения, а всей больницы — на руках, халатах, смартфонах, рассаживая ее по столам, перилам и клавиатурам, совершенно бессимптомно для себя, но с катастрофическими последствиями для больных.

Почему именно стационары? Потому что именно здесь используется самое большое количество антибактериальных препаратов, в том числе не всегда обоснованно, и C.difficile может получить селективное преимущество ввиду уменьшения количества бактерий-антагонистов, ранее сдерживавших ее размножение и токсиновыделение.

В каких отделениях чаще всего возможны случаи (или даже целые вспышки) псевдомебранозных колитов?

Отделения реанимации и интенсивной терапии из-за максимального использования антибактериальной терапии
Хирургические отделения практически любого профиля
Ожоговые отделения
Онкологические отделения, использующие химиотерапевтические препараты

Поэтому если ваш пациент в течение недавнего прошлого оказывался по какой-либо причине в одном из таких отделений, то надо иметь в виду риск возможного носительства токсигенных C.difficile и развития ПМК в случае назначения антибиотиков.

Какие антибиотики чаще всего провоцируют рост количества тоскигенных C.difficileи развитие псевдомембранозного колита?

Высокий риск демонстрируют клиндамицин, цефалоспорины третьей генерации (самый опасный — цефтриаксон, особенно в высоких дозировках), фторхинолоны
Средний риск отмечается при использовании пенициллинов и цефалоспоринов с узким спектром (таких как цефтазидим), карбапенемов, макролидов, ко-тримоксазола
Низким риском обладают метронидазол, тетрациклины, ванкомицин, аминогликозиды
Риск отсутствует при использовании сульфаниламидов, нитрофурантоина и фосфомицина

Проще говоря, то, что выбивает из толстой кишки основных конкурентов C.difficile, то и обеспечивает высокие риски развития ПМК. Но, помимо антибиотиков, ПМК провоцируют и цитостатические препараты, такие, как, например, препараты платины и метотрексат.

Какие пациенты подвергаются риску заражения токсигенной C.difficileи развитию ПМК? Чаще всего это изначально тяжелые пациенты с ожогами, после операций на толстом кишечнике, пациенты с почечной недостаточностью и любые пациенты, находящиеся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. А пациенты с ВИЧ почему-то показывают статистику, аналогичную основной популяции — не больше и не меньше.

Исходя из всего сказанного, главным в деле сдерживания C.difficile является профилактика, краеугольным камнем которойстоит эпидемиологический надзор. Только тотальная чистота рук, туалетных комнат, как у пациентов, так и персонала, а также строжайшее выполнение требований СанПина, особенно в лечебных учреждениях, уже столкнувшихся с этим зверем, способна предотвратить новые случаи. Напомню, что летальность при псевдомембранозном колите — более 50%, а при развившемся токсическом мегаколоне — 100%.

Клинические аспекты

Основная проблема, связанная с C.difficile, — это ее диагностика. С одной стороны, все просто — давно есть коммерческие тест-системы, позволяющие проведение экспресс-тестов для обнаружения токсинов, с другой — ну и кто, положа руку на сердце, хоть раз в живую их видел? Автор за 15 лет работы не видела ни разу. Микробиологическая же диагностика требует наличия в лаборатории не только анаэробного анализатора, но еще и специально обученного бактериолога. И где всю эту роскошь взять? Вот и приходится практическому врачу ставить диагноз исходя из клинических проявлений, не забывая о дифдиагностике с другими возможными инфекционными заболевания толстого и тонкого кишечника (про которые мы уже написали в более ранних статьях: см. здесь, здесь и здесь). Кроме того необходимо думать о внутрибольничных кишечных инфекциях, которые тоже никто не отменял (хотя и давно не видел).

При этом нужно помнить и об антибиотик-ассоциированных диареях, ничего общего с ПМК и C.difficile не имеющими и объясняющимися исключительно фармакодинамикой назначенных препаратов. Например, диарея, связанная с приемом амоксициллина/клавуланата вызвана тем, что метаболиты оного стимулируют моторику толстой кишки, или макролиды, действующие на мотилиновые рецепторы и вызывающие точно такую же диарею. А уж когда эти два препарата назначены в комбинации, как любят делать в амбулаторной практике, то антибиотик-ассоциированная диарея не прилетит только к самым стойким пациентам. Кстати, если до сих пор не предупреждаете пациентов об этом чрезвычайно слабительном эффекте — то начинайте. Но, повторимся, к C.difficile это все не имеет совершенно никакого отношения. Почти всегда амбулаторные состояния решаются заменой препарата на что-то менее агрессивное в отношении кишечника и пересмотром сопутствующей терапии (например, там могут оказаться еще и НПВС, которые тоже способны провоцировать диарею).

Чем же диарея при инфицировании C.difficile отличается от всего остального? Четкой связью с госпитализацией и началом приема антибиотиков, особенно если пациент за пару месяцев до попадания к нам в руки побывал на госпитализации в ранее указанных отделениях. Если на третий день после назначения, например, цефтриаксона у такого пациента развилась диарея, тут же должен прозвучать тревожный звоночек. Если есть доступ к экспресс-тестам — определить наличие токсинов, если нет, то сразу отменять антибиотик. Если необходимость в антибактериальной терапии все еще существует, менять его на препарат из безопасного перечня. Бета-лактамы не назначать! Никакие! До выяснения происходящего с пациентом. За самим пациентом в это время (сутки, максимум двое) необходимо очень внимательно наблюдать и ни в коем случае не назначать никаких препаратов, снижающих моторику кишечника.

Если смена антибактериального препарата ничего в состоянии пациента не изменила, количество эпизодов диареи тоже нарастает или начинает пальпироваться напряженная толстая кишка, то речь может идти уже о псевдомембранозном колите, подтвердить который можно эндоскопическими методами, где в заключении будет указано наличие характерных псевдомембран на отдельных участках или всем протяжении толстой кишки, доступной к осмотру.

Чем и как лечить?

Во-первых, такой пациент нуждается в изоляции, иначе перезаражает всех вокруг
Во-вторых, все зависит от тяжести проявления симптомов, при легкой и средней используем пероральный метронидазол (нам необходимо доставить препарат в просвет кишки), при тяжелой — ванкомицин, и тоже перорально, главное, чтобы токсического мегаколона не было, так как в этом случае у пациента остаются максимум сутки, а летальный исход при этом состоянии стопроцентный

В чем преимущество метронидазола? Он не вызывает селекции резистентных штаммов энтерококков (об энтерококках мы рассуждали здесь), более доступен и в разы дешевле даже самого дешевого ванкомицина. При этом в связи с бесконтрольным его использованием на любой случай диареи образовал уже довольно приличный пул штаммов C.difficile, к нему устойчивых, поэтому метронидазол не стоит назначать пациентам, у которых уже наблюдались эпизоды внутрибольничных диарей, им же леченные, так как не факт, что перед вами не окажется пациент с уже перенесенным эпизодом ПМК, которому вегетативные C.difficile выбили, а споры устойчивых форм именно сейчас дождались своего часа.

В заключение отметим, что сейчас начали возвращаться в строй стационары, бывшие «ковидариями», в которых что только ни использовалось, а сотрудники после долгих месяцев нахождения в спецзащите могут резко расслабиться на предмет соблюдения санитарно-эпидемиологических правил, и именно для этого мы и напомнили про C.difficile,которая, как мина замедленного действия, может рвануть там, где ее совершенно не ждали. Поэтому лучше не расслабляться.

Источник