Диарея от ингибиторов протонной помпы

… препараты, позволяющие «схватить париетальную клетку за горло», воздействуя непосредственно на конечный этап секреции соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных лекарственных средств. Применение этих препаратов значительно улучшает прогноз при заболеваниях, обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, НПВС-гастропатия, функциональная диспепсия). Первым ингибитором протонного насоса был открыт омепразол (Лосек, Гастрозол, Омез и др.), в дальнейшем были синтезированы лансопразол (Ланзап, Ланзоптол), пантопразол (Контролок) и рабепразол (Париет). В последнее время был синтезирован оптический S–изомер омепразола – эзомепразол (Нексиум).

Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных: (1) относительно быстро наступает эффект устранения изжоги и/или боли за грудиной и в эпигастральной области, особенно в дневное время, у пациентов с различными кислотозависимыми заболеваниями; (2) более интенсивное ингибирование кислотообразования в желудке на протяжении более длительного времени по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов и антацидными препаратами; (3) высокая эффективность ингибиторов протонного насоса в различных схемах антихеликобактерной терапии; (4) более высокая эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.

Общие особенности ингибиторов протонного насоса: (1) довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка (кроме эзомепразола); (2) быстро всасываются в тонкой кишке (в том числе и в двенадцатиперстной кишке); (3) имеют сходный механизм действия; (4) обладают достаточно высокими похожими уровнями активации при низком уровне рН; (5) благодаря способности увеличивать уровень рН содержимого желудка, могут изменять абсорбцию некоторых лекарственных средств (например, увеличивать абсорбцию кислотонеустойчивых антибиотиков); (6) обладают коротким периодом полувыведения (в пределах 1 часа у большинства людей) и незначительным почечным клиренсом.

Механизм действия. Ингибиторы протонового насоса (или протоновой помпы) являются замещенными производными бензимидазола. Являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента (H+,K+)-АТФаза, находящегося на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Фермент (H+,K+)-АТФаза осуществляет перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Соответственно ингибирование этого фермента приводит к угнетению секреции кислоты. Подавление кислотопродукции этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н2, М3 и др.) на базальной мембране париетальных клеток. Следует заметить, что высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что их активация возможна только при кислом значении pH (

Режим дозирования. Внутрь: утром, до приема пищи. Не разжевывая. Запивая небольшим количеством воды. Внутривенно: один раз в день. Применение ингибиторов протонной помпы у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Так как ингибиторы протонной помпы характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги).

Сравнительная характеристика препаратов. Омепразол, пантопразол и ланзопразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными. Минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л. Лечебные режимы с ланзопразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с омепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения ланзопразолом составляет 55-62%, пантопразолом – 55%, омепразолом – 41%. В настоящее время для длительной поддерживающей терапии разрешены только омепразол и ланзопразол. Длительное использование (более 5,5 лет) омепразола у пациентов не приводит к развитию неопластических изменений. У больных язвенной болезнью, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток. В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450.Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол – независимо от приема пищи.

Лекарственное взаимодействие. Омепразол и его стереоизомер эзомепразол может несколько замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р450 (диазепама, варфарина, фенитоина). Абсорбция кетаконазола и итраконазола может снижаться при совместном приеме с омепрозолом и эзомепразолом. Метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.

Побочные эффекты. (1) Побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии: чаще всего встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочно–кишечного, такие как тракта диарея или запоры. В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха. (2) Побочные эффекты, наблюдающиеся при длительном приеме препаратов группы омепразола, лансопразола и пантопразола: гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессия явлений атрофического гастрита (но риск малигнезации не повышается); при длительном применении больших доз ингибиторов протонной помпы отмечено снижение уровня всасывания витамина В12. Одним из неприятных побочных эффектов при длительном приеме ингибиторов протонного насоса является появление у некоторых больных метеоризма, проявляющегося значительным вздутием живота и непроизвольным отхождением газов через анус в непредвиденных ситуациях (в транспорте, на работе во время служебных заседаний и т.п.), что существенно ухудшает качество жизни пациентов. На фоне длительного приема ингибиторов протонного насоса у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2-рецепторов характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.

(!) На основе анализа многолетнего применения омепразола сделано заключение, что лица, длительно непрерывно принимающие ингибиторов протонного насоса, не испытывают никакого дополнительного риска возникновения рака по сравнению с теми, кто данные препараты не принимал.

(!) На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается, однако «перевод» пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.

Дозы и применение омепразола (Omeprazole). Внутрь: При язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагите – 20 мг 1 раз в день (при необходимости – 40 мг). При язве двенадцатиперстной кишки курс лечения 2-4 недели, при язве желудка и рефлюкс-эзофагите – 4-8 недель. Для профилактики язвенной болезни – по 20 мг 1 раз в сутки. При синдроме Золлингера-Эллисона: начальная доза – 20-60 мг в сутки, при необходимости до 120 мг/сут (суточную дозу выше 80 мг следует делить на два приема) на протяжении 2-8 недель. Уровень секреции в желудке должен быть у нерезецированных больных до 10 ммоль HCl/ч, у резецированных – до 5 ммоль HCl/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии при пептической язве – омепразол 20 мг в течение 7 дней. Внутривенно: 1 раз в день. Субстанцию (40 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы и вводят в течение 20-30 минут после разведения. Инфузия должна быть завершена за 12 часов, если растворитель – физиологический раствор, и в течение 6 часов, при растворении в декстрозе. Обычно бывает достаточным проведение инфузий на протяжении 2-5 дней, после чего больной может быть переведен на пероральный прием препарата.

Дозы и применение ланзопразола (Lansoprazole). Внутрь: Неязвенная диспепсия: 15-30 мг в сутки в течение 2-4 недель. Язва желудка: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Эрозивно-язвенный эзофагит: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Рефлюкс-эзофагит: 30 мг в сутки в течение 4 недель. Синдром Золлингера-Эллисона: индивидуально подбирается доза, обеспечивающая базальную кислотопродукцию ниже 10 ммоль/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии: по 30 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Дозы и применение пантопразола (Panthoprazole). Внутрь: Монотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – обычно 40 мг/сутки, возможно (увеличение дозы) до 80 мг/сутки (особенно при эрозивных и язвенных формах рефлюкс-эзофагита). Продолжительность курса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки – 14 дней (иногда еще до 2 недель), при язвенной болезни желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – 4 недели (в отдельных случаях в течение еще до 4 недель). В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии пантопразол применяется по 40 мг 2 раза в сутки (перед завтраком и перед ужином или во время еды, не разжевывая и не разрушая целостности таблетки, запивая жидкостью).

Дозы и применение рабепразола (Rabeprazole): Внутрь по 20 мг 1 раз в сутки; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения – в течение 4–6 недель, при необходимости – до 12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг 1 раз в сутки; при синдроме Золлингера-Эллисона дозу подбирают индивидуально. В составе эрадикационной антихеликобактерной терапии рабепразол применяют с использованием соответствующих комбинаций антибиотиков в течение 7 дней.

Дозы и применение эзомепразола (Esomeprazol). Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в тех случаях, когда после первого курса излечение эзофагита не наступает или симптомы остаются. Профилактика рецидивов у пациентов с излеченным эзофагитом: по 20 мг 1 раз в сутки. Симптоматическое лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз в сутки – пациентам без эзофагита. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. В комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori, лечение язвы 12-перстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, профилактика рецидива пептических язв у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori: эзомепразол применяется в дозе 20 мг в течение 7 дней. Пациентам с почечной недостаточностью и для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности доза не должна превышать 20 мг/сут.

Механизм действия ИПП реализуется за счет ингибирования H+/K+ ATPase париетальных клеток желудка, которая ответственна за секрецию ионов водорода и их обмена с ионами калия, что в конечном итоге приводит к повышении внутрижелудочного pH. В результате, ИПП могут изменять биодоступность и абсорбцию витаминов и минеральных веществ в желудке и 12-типерстной кишке, а также в более дистальных отделах кишечника.

Кальций

В исследовании Insogna, 2009 год, говорится о том, что и кислая среда в желудке и слабокислая в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишке, необходимы для высвобождения кальция из пищевого болюса и его дальнейшего всасывания. Если абсорбция кальция нарушается, то происходят физиологические изменения, включающие развитие вторичного гиперпаратиреоза. Это было продемонстрировано еще в 1984 году (Bo-Linn et al), и в 2002 (Farina and Gagliardi) подтверждено, что ИПП снижают резорбцию кальция из костей.

Большое количество исследований, изучающих влияние ИПП на всасывание кальция в кишечнике, ограничивается наблюдением пациентов с почечной недостаточностью, требующей применения гемодиализа или больных с гипо- и ахлоргидрией, двумя состояниями, которые, как известно, приводят к нарушению метаболизма кальция. Так несколько исследований с коротким периодом наблюдения с включением небольшого числа пациентов, не продемонстрировало значительного повышения уровня сывороточного кальция на фоне ИПП-терапии, но констатировало снижение его всасывания (Hardy et al. 1998; Graziani et al. 2002; O’Connell et al. 2005).

На настоящий момент не было проведено проспективных рандомизированных контролируемых исследований с длительным периодом наблюдения, которые бы изучали потенциальный риск развития переломов костей на фоне назначения ИПП и всю информацию можно получить лишь из ретроспективных случай-контроль или когортных исследований.

Есть данные о том, что длительная терапия ингибиторами протонной помпы ассоциирована с повышением риска развития переломов на фоне остеопороза по сравнению с общей популяцией, но не приводит к изменению минеральной плотности костей (Targownik et al. 2010).

В 2010 году FDA обновила информацию о потенциальных рисках, ассоциированных с использованием ИПП, и включила в перечень возможное развитие переломов бедра, запястья и позвоночника. В 2011 году FDA пересмотрела эти данные, и в заключении было анонсировано, что остеопороз и переломы не являются следствием применения ИПП коротким курсом и в стандартной дозе. Пациенты имеют повышенный риск развития переломов при курсе терапии, превышающем 1 год и/или применении высоких доз препарата.

Железо

Длительное применение ИПП может сопровождаться нарушением всасывания железа из-за развития гипоацидного и анацидного состояний.

Железо в пищевых продуктах может быть как гемовым (32%), так и негемовым (66%) и всасывание последнего в значительной степени зависит от количества соляной кислоты в желудочном соке (Ito and Jensen, 2010).

В то время как большое количество пациентов с предшествующей ваготомией, резекцией желудка или атрофическим гастритом имеют железодефицитную анемию, когортное исследование, включавшее больных с синдромом Золлингера-Эллисона, которые получали ИПП в течение 10 лет, не продемонстрировало развития значительного дефицита железа (Stewart et al. 1998).

В некоторых публикациях (Sharma et al. 2004; Hutchinson et al. 2007), где описывались клинические случаи развития железодефицитной анемии на фоне терапии ИПП, говорится о том, что добавление препаратов железа к схеме лечения не приводит к восстановлению его уровня и только прекращение применения ингибиторов протонного насоса дает положительный результат.

Ретроспективное когортное исследование (Sarzynski et al. 2011), включавшее 98 взрослых пациентов, которым назначались ИПП в течение не менее, чем 1 года, показало, что у большинства пациентов происходит снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците и уровня гемоглобина (p

Магний

Вторичная гипомагниемия при длительной терапии ИПП является в настоящий момент хорошо известным побочным эффектом. В одном из систематических обзоров (Hoorn et al. 2010) было показано, что снижение уровня магния развивается на фоне не всех ИПП одинаково: в большей степени это потенцируется применением рабепразола, затем эзомепразола, омепразола, лантопразола и пантопразола.

С 2006 года менее чем 30 случаев гипомагниемии было описано в литературе, в 61% случаев ИПП использовались пациентами в течение более, чем 5 лет, в 29% – в течение 10 (Sheen and Triadafilopoulos, 2011). Средний возраст, когда развивался дефицит магния, составлял 70 лет (от 51 до 82 лет), чаще это происходило у женщин. У большинства пациентов ИПП-индуцированной гипомагниемии сопутствовала гипокалиемия и гипокальциемия, что подчас приводило к развитию серьезной атаксии, парастезиям, припадкам и гастроинтестинальным симптомам, которые требовали госпитализации в стационар. У данных пациентов не было выявлено признаков мальабсорбции магния, нарушений реабсорбции в почках и гистологической патологии в тонкой кишке. Наиболее серьезные симптомы развивались у больных с очень низким сывороточным уровнем магния и кальция (Cundy and Mackay, 2011).

Одно из недавно проведенных исследований (Gau et al. 2012) включало данные о 207 госпитализированных больных в возрасте старше 50 лет, которые принимали ИПП. Снижение магния наблюдалось как на фоне стандартной дозы ингибиторов протонной помпы, так и удвоенной (OR = 2.50, 95% CI; 1.43–4.36),

В 2011 году FDA опубликовала предупреждающее сообщение о потенциальном риске развития гипомагниемии на фоне терапии ИПП в течение более одного года.

Примерно в 25% случаев, когда развивается гипомагниемия, добавление только препаратов магния не приводит к возвращению его уровня к норме, что требует отмены антисекреторных препаратов.

В связи с вышесказанным, пациентам у которых в анамнезе есть указание на аритмии или применение антиаритмических лекарственных препаратов, должен проводиться анализ на уровень сывороточного магния до начала длительной терапии ИПП и во время нее.

Заключение

ИПП являются революционным классом препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Но не надо забывать о том, что назначение лекарства на длительный срок, может приводить не только к снижению симптомов и улучшению качества жизни, но и сопровождаться развитием побочных эффектов. В связи с аспектами, освященными в данном обзоре, необходимо проведение дополнительных клинических исследований, которые помогут лучше понять изменения минерального обмена, происходящего на фоне терапии ИПП.

Источник: Joel J. Heidelbaugh, MD. Proton Pump Inhibitors and Risk of Vitamin and Mineral Deficiency. Therapeutic Advances in Drug Safety 2013;4(3):125-133.