Препараты с висмутом от диареи

В настоящее время препараты на основе висмута нашли широкое применение в клинической практике. Основными показаниями являются воспалительные заболевания пищевода, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, препарат применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, висмут имеет достаточно широкий диапазон показаний и доказанную клиническую эффективность. В данном контексте возникает вопрос о безопасности применения препарата, вероятности побочных эффектов, в частности отрицательного влияния на другие отделы желудочно-кишечного тракта, а также возможного расширения спектра показаний для применения лекарства.

На сегодняшний день наиболее широко используют коллоидный субцитрат висмута, или висмута трикалия дицитрат. Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются малотоксичными. Это свойство объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в желудочно-кишечном тракте. Выводится препарат преимущественно с калом, незначительное количество попадает в плазму крови и выводится почками. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута. Это не опасно для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Тем не менее, следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии.

По индексу безопасности относится к III классу – малотоксичных, малоопасных препаратов. Фармакодинамика препарата является хорошо изученной. В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуя хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий (язва, эрозивный гастрит, трофические расстройства). Стимулирует синтез простагландина Е (фактор защиты). Участвует в «накоплении», «осаждении» эпидермального фактора роста в зоне повреждения, стимулируя регенерацию слизистой.

Побочные эффекты при использовании рекомендованных доз препарата проявляются крайне редко и носят временный характер. Это появление тошноты, более частого стула или запоров. На основании имеющихся клинических данных не выявлено случаев кишечной обструкции на фоне приема висмута. Препарат может вызывать более серьезные побочные эффекты исключительно при длительном приеме в больших дозах, что не имеет обоснований для назначения. При таких условиях возможно появление симптомов «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек). На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов на протяжении длительного времени.

Безопасность введения висмута в схемах эрадикации патогенной бактерии Helicobacter pylori была подтверждена в систематическом обзоре 35 рандомизированных клинических испытаний с общим количеством 4 763 пациентов, 2 435 из которых лечились солями висмута: при этом не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Также не было статистически значимой разницы в общем количестве неблагоприятных случаев между теми пациентами, которые принимали висмут, и теми, кто использовал схемы лечения без висмута. В группах не наблюдалось отдельных неблагоприятных эффектов, таких как боль в животе, диарея, головокружение, головная боль, металлический привкус, тошнота или рвота. По окончании лечения пациенты отмечали хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления заболевания.

Таким образом, препараты висмута не оказывают значимого неблагоприятного воздействия на кишечник. Более того, имеются результаты исследований о положительном влиянии висмута на течение и прогноз некоторых заболеваний кишечника. Механизм его действия заключается в связывании производного сульфатредуцирующими бактериями сероводорода в кишечнике, рост которых происходит при воспалительных заболеваниях кишечника. Висмут, соединяясь с сероводородом, образует нерастворимый безвредный сульфид висмута и оказывает бактериостатическое действие.

В одном из Кокрейновских обзоров на первичные исследования была описана попытка применения висмута в лечении пациентов с установленным диагнозом лимфоцитарного колита. По результатам исследования его преимущества в сравнении с плацебо не было установлено, что, возможно, связано с малым размером выборки пациентов. Тем не менее не наблюдалось и каких-либо побочных эффектов на кишечник и желудочно-кишечный тракт в целом.

Другое исследование включало применение висмута в терапии коллагенового колита, при котором зачастую наблюдается хроническая диарея. По результатам исследования разрешение диареи было выявлено в ста процентах случаев за восемь недель применения препарата. Побочных явлений в группе пациентов также не было обнаружено.

В некоторых случаях при тяжелом течении язвенного колита, резистентного к медикаментозной терапии, применяется восстановительная проктоколэктомия с анальным анастомозом подвздошной кишки. Одним из осложнений данного вмешательства является возникновение паучита – воспаления хирургически сформированного резервуара. В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 40 пациентов с хроническим паучитом применение клизмы с висмутом достоверно вызывало улучшение состояние в 45% случаев в сравнении с группой, получающей плацебо.

Препараты висмута, в особенности субсалицилат висмута, используется в профилактике и лечении диареи у путешественников. Ряд исследований подтвердили эффективность висмута субсалицилата в профилактике и лечении диареи (E. coli энтеротоксигенной) путешественника. Энтеротоксигенная E. coli обнаруживалась реже у тех путешественников, которые получали висмута субсалицилат, чем у тех, кто принимали плацебо; это доказывает, что висмута субсалицилат предотвращает диарею, уменьшая количество энтеротоксигенной E. Coli и подавляя ее размножение.

Кроме того, имеется ряд работ, в которых продемонстрирована роль висмута в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи. В нескольких исследованиях применение препарата оказало положительное влияние на клиническую картину этого заболевания – достоверно уменьшился абдоминальный болевой синдром, вздутие и урчание в животе, нормализовались частота и характер стула, улучшилось качество жизни в части общего здоровья, социального и психологического функционирования пациентов. В одном из таких исследований было проведено сравнение комбинации препаратов висмута с мебеверином и плацебо с мебеверином . В результате в группе, которая принимала висмут, наблюдался благоприятный эффект на регрессию симптомов в сравнении с плацебо.

Таким образом, препараты висмута являются важным звеном в терапии многих воспалительных заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимых побочных эффектов при адекватно подобранных дозах при применении препарата не наблюдается. Исследования, на основании которых выявлено благоприятное воздействие висмута на заболевания толстой кишки, требуют дальнейшего изучения.

Литература

Chande N, Al Yatama N, Bhanji T, Nguyen TM, McDonald JWD, Mac Donald JK. Interventions for treating lymphocytic colitis (Review) Cochrane Systematic Review – Intervention Version published: 13 July 2017.
Tahir S Kafil, Tran M Nguyen, Petrease H Patton, John K MacDonald, Nilesh Chande, John WD Mc Donald. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Systematic Review – Intervention Version published: 11 November 2017.
Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008;14:7361–7370.
Москалев А.В., Гладких В.С., Огиенко А.Г., Адамова Т.П., Гладких О.Л. Химико-фармакологическое исследование препаратов на основе висмута трикалия дицитрата // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2016. № 2 (34). С. 34–47.
Минушкин О. Н., Топчий Т. Б., Чеботарева А. М. Использование препаратов висмута в лечении гастроэнтерологических больных и эрадикационных схемах с учетом рекомендаций Маастрихт V// Медицинский совет. 2017. № 15 (34). С. 18–19.
Barton LL, Lyle DA, Ritz NL, Granat AS, Khurshid AN, Kherbik N, Hider R, Lin HC. Bismuth(III) deferiprone effectively inhibits growth of Desulfovibrio desulfuricans ATCC 27774. Biometals 2016 Apr;29(2):311-9.
Segal JP, Ding NS, Worley G, Mclaughlin S, Preston S, Faiz OD, Clark SK, Hart AL. Systematic review with meta-analysis: the management of chronic refractory pouchitis with an evidence-based treatment algorithm Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5):581–592.
Daghaghzadeh H, Memar A, Mohamadi Y, Rezakhani N, Safazadeh P, Aghaha S, Adibi P. Therapeutic Effects of Low-dose Bismuth Subcitrate on Symptoms and Health-related Quality of Life in Adult Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Clinical Trial J Res Pharm Pract. Jan-Mar 2018;7(1):13–21.

Источник

В современной гастроэнтерологии синдром раздраженного кишечника (СРК) является одной из самых обсуждаемых и изучаемых проблем, известно о выраженном снижении качества жизни у больных с СРК [1, 2]. Обращает на себя внимание высокая распространенность данной патологии: не менее 10% лиц среди взрослого населения имеют соответствующие симптомы, при том более высокая обращаемость по поводу СРК наблюдается в развитых странах Европы, Америки, а также в Японии, где распространенность заболевания достигает 30–50%. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст 24–41 год.

Заболевание считается полиэтиологическим. Рассматриваются следующие факторы патогенеза СРК: нарушения двигательной активности пищеварительного тракта, висцеральная гиперчувствительность, расстройство взаимодействия в системе «головной мозг — кишка», дисбиоз, последствия перенесенных кишечных инфекций, генетические факторы и факторы окружающей среды, психосоциальные расстройства, нарушения вегетативного и гормонального баланса.

Для установления СРК принято использовать критерии диагностики Римского консенсуса III (2006 г.), которые включают: наличие рецидивирующей боли в животе или дискомфорта по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 месяца, с началом симптомов не менее 6 месяцев, связанные с двумя или более из нижеследующих признаков:

улучшение после дефекации;
начало связано с изменением частоты стула;
начало связано с изменением формы стула [3].

Согласно Римским критериям III и с учетом Бристольской шкалы форм кала различают следующие клинические варианты: СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, смешанный тип СРК и неопределенный СРК. Однако, как известно, у одного больного подтипы могут варьировать на протяжении жизни.

В клинической картине также встречаются внекишечные проявления: диспепсия, интерстициальные циститы, фибромиалгия, хроническая усталость, бессонница, мигренеподобные головные боли и другие.

При назначении терапии пациентам с СРК большое значение придается детальному изучению истории болезни и дифференциации групп жалоб (абдоминальных, общих, психологических и т. д.), что в значительной степени определяет тактику терапии. Важными составляющими в лечении данной патологии являются нормализация образа жизни, режима и характера питания, психотерапия. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных с СРК медикаментозное лечение включает в себя: препараты для купирования боли (спазмолитики), диареи (лоперамида гидрохлорид, диоктаэдрический смектит, невсасывающийся антибиотик рифаксимин, отмечена эффективность курсового (в течение 3 недель) приема висмута трикалия дицитрата), запоров (слабительные), препараты комбинированного действия, пробиотики, психотропные препараты [4]. Сложности подбора терапии обусловлены переходами одного клинического варианта в другой, при СРК с диареей невозможно длительное назначение сильных антидиарейных препаратов, которые приводят к развитию болей или запора. Продолжается поиск эффективных схем лечения, одним из перспективных направлений является противовоспалительная терапия преимущественно при диарейной форме синдрома раздраженного кишечника.

Препараты висмута с давних времен применялись в лечении сифилиса, заболеваниях кожи и особенно желудочно-кишечных заболеваний, протекающих с послаблением стула, отличались своими адсорбирующими, вяжущими, подсушивающими и антисептическими свойствами. В арсенале врачей широкий выбор препаратов висмута на основе солей субнитрата, субсалицилата, субгаллата, субцитрата и др., однако в последние десятилетия чаще используют препараты на основе висмута трикалия дицитрата (ВТД) (другое название — коллоидный субцитрат висмута). Соли висмута по-разному действуют и накапливаются в организме. Например, для коллоидного субцитрата висмута необходимо всего 8 мг/л для достижения минимальной подавляющей концентрации Helicobacter pylori (H. pylori), в то время как для неколлоидного субцитрата висмута потребуется в 2 раза больше, а при использовании субнитрата висмута для тех же целей необходимо применять 16-кратное количество препарата. Тем не менее, все препараты висмута практически не всасываются из пищеварительного тракта, выводятся с калом и отличаются низкой токсичностью, что обусловлено малой биодоступностью — 0,16–1,5% от принятой дозы, а небольшая часть висмута, которая поступает в плазму, выделяется с мочой. Побочные эффекты при использовании препарата встречаются редко и возникают на фоне длительного приема и в очень высоких дозах.

В последние десятилетия в клинической практике все чаще назначаются висмут-содержащие препараты, во многом это связано с успешным их использованием в схемах терапии для эрадикации H. pylori. В основе антибактериального эффекта лежит образование комплекса с белками бактериальной стенки и деградация бактерий за счет окислительного стресса, нарушение синтеза АТФ в бактериальной клетке, препятствие адгезии H. pylori к эпителиоцитам, подавление активности вырабатываемых ими ферментов (уреазы, каталазы и др.) [5, 6]. Показаны цитопротективные свойства при лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств [7]. Особенно препараты ВТД отличаются противовоспалительной активностью, которая заключается в способности образовывать на поверхности слизистой оболочки защитные пленки, подавлять синтез цитокинов, стимулировать продукцию простагландинов [8]. Интересен ряд работ, в которых продемонстрирована роль висмута в ингибировании активности индуцируемой синтазы оксида азота в эпителиальных клетках кишечника и индукции гемоксигеназы-1, обуславливавшая клиническую эффективность применения ВТД у больных с воспалительными заболеваниями кишечника и СРК [9–12].

В связи с вышеизложенным, в проводимой научно-исследовательской работе изучалась эффективность отечественного препарата Новобисмол (активное действующее вещество — ВТД), который назначали пациентам СРК с преобладанием диареи (СРК-Д). Оценивалось влияние исследуемого препарата на динамику клинических симптомов, психоэмоциональные показатели и качество жизни.

Материалы и методы исследования

Исследование эффективности ВТД (препарат Новобисмол) проводилось в гастроэнтерологической клинике СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург.

В исследование были включены 30 пациентов, у которых был установлен диагноз СРК-Д, согласно критериям Римского консенсуса III. Распределение пациентов по полу: 21 женщина, 9 мужчин. Средний возраст пациентов составил 51,3 ± 12,4 года.

Пациенты получали лечение только ВТД (препарат Новобисмол) по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды и 1 таблетку на ночь в течение 3 недель.

Всем включенным в исследование пациентам был проведен следующий объем обследования: опросник для оценки выраженности гастроинтестинальных жалоб, связанных с течением СРК, и общих жалоб, частоты и характера стула; оценка качества жизни пациента с помощью опросника SF-36. Количественная оценка проводилась по следующим показателям: физическое функционирование (PhysicalFunctioning — PF), ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-PhysicalFunctioning — RP), интенсивность боли (Bodilypain — BP), общее состояние здоровья (GeneralHealth — GH), жизненная активность (Vitality — VT), социальное функционирование (SocialFunctioning — SF), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional — RE), психическое здоровье (MentalHealth — MH); оценка уровня ситуационной и личностной тревожности с помощью шкалы Спилбергера–Ханина, оценка депрессии с помощью шкалы Цунга.

Для статистической обработки полученных данных была использована программа SPSS 17.0 (SPSSInc., США). Вследствие выраженных отличий распределения анализируемых вариационных рядов от нормального распределения, для анализа данных были использованы непараметрические статистические критерии. Для оценки эффекта курсового приема исследуемого препарата был использован парный критерий Вилкоксона, с помощью которого проводилось сравнение исходных и конечных величин оцениваемых признаков (дизайн исследования не предполагал необходимости использования контрольной группы при данном статистическом анализе, так как присутствовал только один системно действующий фактор — прием исследуемого препарата — при отсутствии других факторов, которые могли бы оказать сколько-нибудь значимое влияние на изучаемые в динамике показатели).

Результаты исследования и обсуждение

Частота выявления клинических симптомов СРК до и после курса приема ВДТ (препарат Новобисмол) представлена в табл. 1. У пациентов с СРК-Д, включенных в исследование, наиболее распространенными жалобами были: боли в животе (беспокоили всех пациентов), вздутие и урчание в животе (выявлено у 18 (60%) и у 26 (87%) пациентов соответственно), часто наблюдались изжога, отрыжка, абдоминальный дискомфорт.

После курса лечения препаратом ВДТ (препарат Новобисмол) наблюдалась значительная редукция клинических проявлений СРК: достоверно уменьшился болевой и диарейный синдром, вздутие и урчание в животе (p < 0,05), снизилась частота других гастроинтестинальных и общих жалоб.

У всех включенных в исследование пациентов с СРК на момент начала терапии отмечалась частота стула, превышающая 7 раз в неделю. До начала лечения у пациентов частота стула в неделю составляла 20 раз (Me = 20, Q1 = 15; Q3 = 22), после окончания приема исследуемого препарата она составила 9 раз/неделю (Me = 9, Q1 = 7; Q3 = 10), различия значений до и после курса терапии были статистически значимыми (p < 0,05). При оценке формы стула по Бристольской шкале формы стула было выявлено, что у всех пациентов до лечения преобладали типы стула с 5-го по 6-й. После курса лечения практически у всех пациентов наблюдалось не только уменьшение частоты дефекаций, но и улучшение качества стула — 4-й тип формы стула указали 20 (67%) пациентов.

Частота выявления клинических признаков СРК

Показатели качества жизни включенных в исследование пациентов до и после курса исследуемого препарата представлены в табл. 2.

До начала терапии у подавляющего большинства пациентов с СРК-Д показатели шкал качества жизни находились на среднем уровне, особенно сниженными были показатели социального функционирования (SF), психического здоровья (MH), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RE), свидетельствующие о значительном ограничении социальных контактов, снижении общения в связи с ухудшением физического и эмоционального состояния; показатели, характеризующие ограничения в выполнении повседневной работы и психологическое неблагополучие. После курса лечения препаратом ВДТ (препарат Новобисмол) наблюдалась положительная динамика по всем шкалам качества жизни, при этом статистически значимые различия (p < 0,05) были обнаружены в динамике показателей шкал общего состояния здоровья (GH), жизненной активности (VT) и психического здоровья (MH).

До начала лечения у большинства включенных в исследование пациентов с использованием шкалы Спилбергера–Ханина была выявлена ситуационная и личностная тревожность умеренной и высокой степени выраженности (рис.). После курса лечения препаратом Новобисмол отмечено статистически значимое снижение уровней ситуационной и личностной тревожности (ситуационная тревожность снизилась с 41,3 ± 5,2 до 34,1 ± 6,2 балла, личностная тревожность с 41,3 ± 6,4 до 37,2 ± 4,8 балла (p < 0,05)), уменьшилась доля пациентов с высокой степенью тревожности и увеличилась доля пациентов с низкой степенью тревожности.

При оценке степени выраженности депрессии у включенных в исследование пациентов с использованием шкалы Цунга до и после проведенного лечения истинного депрессивного состояния не было выявлено ни у одного из наблюдаемых больных.

В процессе наблюдения серьезных нежелательных явлений у пациентов, находящихся под наблюдением, зарегистрировано не было.

Распределение пациентов в зависимости от степени выраженности ситуационной и личностной тревожности

Заключение

Проведенное исследование показало клиническую эффективность ВДТ (препарат Новобисмол) при лечении больных СРК с преобладанием диареи, назначаемого в течение трех последовательных недель внутрь в качестве монотерапии в режиме дозирования по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды и 1 таблетку на ночь. Применение исследуемого препарата оказало положительное влияние на клиническую картину заболевания у пациентов с СРК с преобладанием диареи — достоверно уменьшился абдоминальный болевой синдром, вздутие и урчание в животе, нормализовалась частота и характер стула, улучшилось качество жизни в части общего здоровья, социального и психологического функционирования пациентов. Следует отметить на фоне лечения благоприятную динамику психоэмоционального статуса пациентов, которая проявлялась уменьшением степени выраженности ситуационной и личностной тревожности.

Таким образом, назначение препарата ВДТ (препарат Новобисмол) оправдано и целесообразно у данной категории больных в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии СРК. Согласно рекомендациям Римских критериев III в лечении больных СРК желателен комплексный подход.

Литература

Самсонов А. А., Андреев Д. Н., Дичева Д. Т. Синдром раздраженного кишечника с позиций современной гастроэнтерологии // Фарматека. 2014. № 18. С. 7–13.
Lovell R. M., Ford A. C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 10, № 7. P. 712–721.
Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. P. 1377–1390.
Ивашкин В. Т., Шелыгин Ю. А., Баранская Е. К. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных с синдромом раздраженного кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014. № 2. С. 92–101.
Demir M., Gokturk S., Ozturk N. et al. Efficacy of ranitidine bismuth citrate containing quadruple Helicobacter pylori eradication therapy in type 2 diabetic patients // Gut. 2006. Vol. 55 (suppl. V). P. 89.
Froomes P., Wan A. Absorbtion and elimination of bismuth from oral doses of tripotassiumdicitrate bismuthate // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. Vol. 37. P. 533–536
Шептулин А. А., Визе-Хрипунова М. А. Современные возможности применения препаратов висмута в гастроэнтерологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.. 2010. № 3. С. 63–67.
Bagchi D., McGinn T. R., Ye X. et al. Mechanism of gastroprotection by bismuth subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells // Digestive Diseases and Sciences. 1999. Vol. 44. P. 2419–2428.
Ryder S. D., Walker R. J., Jones H., Rhodes J. M. Rectal bismuth subsalicylate as therapy for ulcerative colitis // Aliment PharmacolTher. 1990. № 4. Р. 333–338.
Pullan R. D., Ganesh S., Mani V. et al. Comparison of bismuth citrate and 5-aminosalicylic acid enemas in distal ulcerative colitis: a controlled trial // Gut. 1993. № 34. Р. 676–679.
Ткаченко Е. И., Авалуева Е. Б., Ситкин С. И. и соавт. Использование препаратов висмута в лечении синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2013. № 3. С. 11–14.
Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Осипов Г. А. Висмута трикалия дицитрат в лечении больных постинфекционным СРК с преобладанием диареи // РМЖ. 2006. № 2. Приложение «Болезни органов пищеварения». С. 3–6.

А. В. Пушкина*
Е. Б. Авалуева*, 1, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Данилова**, доктор медицинских наук
И. В. Лапинский*
Е. И. Ткаченко*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Сказываева*, кандидат медицинских наук
О. И. Медведева*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** Межрайонный ЦПАО Выборгского района СПб ГБУЗ ГПАБ Комитета по здравоохранению Правительства СПБ, Санкт-Петербург

1 Контактная информация: avalueva@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Источник