Рифампицин для лечения кишечных инфекций
Содержание
- Структурная формула
- Латинское название вещества Рифампицин
- Фармакологическая группа вещества Рифампицин
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Характеристика вещества Рифампицин
- Фармакология
- Применение вещества Рифампицин
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия вещества Рифампицин
- Взаимодействие
- Передозировка
- Пути введения
- Меры предосторожности вещества Рифампицин
- Особые указания
- Взаимодействия с другими действующими веществами
- Торговые названия
Структурная формула
Русское название
Рифампицин
Латинское название вещества Рифампицин
Rifampicinum (род. Rifampicini)
Химическое название
3-[[(4-Метил-1-пиперазинил)имино]метил]рифамицин
Брутто-формула
C43H58N4O12
Фармакологическая группа вещества Рифампицин
- Ансамицины
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
13292-46-1
Характеристика вещества Рифампицин
Полусинтетическое производное природного рифамицина. Кристаллический порошок кирпичного или кирпично-красного цвета, без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в формамиде, мало растворим в этиловом спирте, растворим в этилацетате и метиловом спирте, легко растворим в хлороформе. Чувствителен к действию кислорода, света и влаги воздуха.
Фармакология
Фармакологическое действие – бактерицидное, противотуберкулезное, антибактериальное широкого спектра, противолепрозное.
Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с бета- субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя ее присоединению к ДНК, и ингибирует транскрипцию РНК. На человеческую РНК-полимеразу не действует. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей. Имеются данные о блокировании последней стадии формирования поксвирусов, возможно, за счет нарушения образования наружной оболочки. В низких концентрациях действует на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинрезистентные штаммы, Staphylococcus epidermidis, стрептококки; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, в т.ч. бета- лактамазообразующие). Активен в отношении Haemophilus influenzae (в т.ч. устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, Clostridia difficile и других грамположительных анаэробов. Не действует на Mycobacterium fortuitum, представителей семейства Enterobacteraceae, неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp.). В очагах поражения создает концентрации, почти в 100 раз превышающие МПК для Mycobacterium tuberculosis (0,125–0,25 мкг/мл). При монотерапии относительно быстро развивается устойчивость возбудителя, обусловленная уменьшением проникновения рифампицина в клетку или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением группы рифамицинов) не отмечается.
Быстро и полно всасывается из ЖКТ; прием пищи, особенно богатой жирами, уменьшает абсорбцию (на 30%). После всасывания быстро выделяется с желчью, подвергается кишечно- печеночной рециркуляции. Биодоступность уменьшается при длительном лечении. Связывание с белками плазмы — 84–91%. Cmax в крови после приема внутрь 600 мг рифампицина достигается через 2–2,5 ч и составляет у взрослых — 7–9 мкг/мл, у детей после приема в дозе 10 мг/кг — 11 мкг/мл. При в/в введении Cmax достигается к концу инфузии и составляет 9–17,5 мкг/мл; терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8 –12 ч. Кажущийся объем распределения у взрослых — 1,6 л/кг, у детей — 1,2 л/кг. Большая часть несвязанной с белками плазмы фракции в неионизированном виде хорошо проникает в ткани (в т.ч. в костную) и жидкости организма. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном и перитонеальном экссудате, содержимом каверн, мокроте, слюне, назальном секрете; наибольшая концентрация создается в печени и почках. Хорошо проникает внутрь клеток. Проходит через ГЭБ только в случае воспаления мозговых оболочек, при туберкулезном менингите обнаруживается в спинно-мозговой жидкости в концентрациях, составляющих 10–40% от таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени до фармакологически активного 25-О-деацетилрифампицина и неактивных метаболитов (рифампинхинон, деацетилрифампинхинон и 3-формилрифампин). Сильный индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 и ферментов стенки кишечника. Обладает свойствами самоиндукции, ускоряет свою биотрансформацию, в результате чего системный клиренс, после приема первой дозы равный 6 л/ч, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. Т1/2 после приема внутрь 300 мг составляет 2,5 ч; 600 мг — 3–4 ч, 900 мг — 5 ч; укорачивается при длительном приеме (600 мг — 1–2 ч). У пациентов с нарушением выделительной функции почек Т1/2 удлиняется, если доза превышает 600 мг; при нарушении функции печени отмечается увеличение концентрации в плазме и удлинение Т1/2. Выводится из организма с желчью в виде метаболитов (60–65%) и с мочой, в неизмененном виде (6–15%), в виде 25-О- деацетилрифампицина (15%) и в виде 3-формилрифампина (7%). С увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Небольшое количество рифампицина выводится со слезами, потом, слюной, мокротой и другими жидкостями, окрашивая их в оранжево-красный цвет.
Показана эффективность рифампицина при лечении атипичных микобактериозов, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных, и для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b (Hib). Имеются данные о вирулицидном действии на вирус бешенства и подавлении развития рабического энцефалита.
Применение вещества Рифампицин
Туберкулез (все формы) — в составе комбинированной терапии. Лепра (в комбинации с дапсоном — мультибациллярные типы заболевания). Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случае резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии). Бруцеллез — в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином). Менингококковый менингит (профилактика у людей, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к другим ЛС группы рифамицинов, нарушение функции печени и почек, перенесенный менее 1 года назад инфекционный гепатит, желтуха, в т.ч. механическая.
В/в введение: сердечно-легочная недостаточность II–III степени, флебит, детский возраст.
Ограничения к применению
Возраст до 1 года, алкоголизм (риск гепатотоксичности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместрах возможно только по строгим показаниям, после сопоставления предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.
Рифампицин проходит через гематоплацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода при рождении составляет 33% от концентрации в сыворотке крови матери). В исследованиях на животных установлена тератогенность. У кроликов, получавших дозы, до 20 раз превышающие обычную суточную дозу для человека, отмечены нарушения остеогенеза и токсическое действие на эмбрион. В опытах на грызунах показано, что рифампицин в дозах 150–250 мг/кг/сут вызывал врожденные пороки развития, в основном расщелину верхней губы и неба, расщелину позвоночника. При применении в последние недели беременности может вызывать послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного.
Категория действия на плод по FDA — C.
Выделяется с грудным молоком, при этом ребенок получает менее 1% принятой матерью дозы. Хотя неблагоприятных реакций у человека не зарегистрировано, на время лечения следует отказаться от грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста на время лечения необходима надежная контрацепция (в т.ч. негормональная).
Побочные действия вещества Рифампицин
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение зрения, атаксия, дезориентация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): понижение АД (при быстром в/в введении), флебит (при длительном в/в введении), тромбоцитопеническая пурпура, тромбо- и лейкопения, кровотечение, острая гемолитическая анемия.
Со стороны органов ЖКТ: кандидоз ротовой полости, уменьшение аппетита, тошнота, рвота, эрозивный гастрит, нарушение пищеварения, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха (1–3%), гепатит, поражение поджелудочной железы.
Со стороны мочеполовой системы: канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, нарушения менструального цикла.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, отек Квинке, бронхоспазм, слезотечение, эозинофилия.
Прочие: артралгия, мышечная слабость, герпес, индукция порфирии, гриппоподобный синдром (при интермиттирующей или нерегулярной терапии).
Взаимодействие
Являясь сильным индуктором цитохрома Р450, может вызывать потенциально опасные взаимодействия.
Уменьшает активность непрямых антикоагулянтов, кортикостероидов, пероральных гипогликемических средств, препаратов наперстянки, антиаритмических средств (в т.ч. дизопирамид, хинидин, мексилетин), противоэпилептических средств, дапсона, метадона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, галоперидола, бензодиазепинов, препаратов половых гормонов, в т.ч. пероральных контрацептивов, тироксина, теофиллина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, тербинафина, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, БКК, флувастатина, эналаприла, циметидина (за счет индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма этих ЛС). Не следует принимать одновременно с индинавира сульфатом и нелфинавиром, т.к. их плазменные концентрации за счет ускорения метаболизма значительно снижаются. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), и антациды при одновременном приеме нарушают всасывание рифампицина. При одновременном приеме с опиатами, антихолинергическими средствами и кетоконазолом уменьшается биодоступность рифампицина; пробенецид и ко-тримоксазол увеличивают его концентрацию в крови. Одновременный прием с изониазидом или пиразинамидом увеличивает частоту возникновения и тяжесть нарушений функции печени (на фоне заболеваний печени) и вероятность развития нейтропении.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, увеличение печени, желтуха, периорбитальный отек или отечность лица, отек легких, затуманивание сознания, судороги, психические нарушения, летаргия, «синдром красного человека» (красно-оранжевое окрашивание кожи, слизистых оболочек и склер).
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, форсированный диурез, симптоматическая терапия.
Пути введения
Внутрь, в/в капельно.
Меры предосторожности вещества Рифампицин
При нетуберкулезных заболеваниях назначают только при неэффективности других антибиотиков (быстрое развитие резистентности). Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы, если она превышает 600 мг/сут. С осторожностью используют у новорожденных, недоношенных детей (в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени) и у истощенных больных. Новорожденным необходимо назначать одновременно с витамином К (профилактика кровотечений). С осторожностью применяют у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. При в/в введении рифампицина больным сахарным диабетом рекомендуется вводить 2 ЕД инсулина на каждые 4–5 г глюкозы (растворителя). При возникновении гриппоподобного синдрома при интермиттирующей схеме приема следует по возможности перейти на ежедневный прием; при этом дозу увеличивают постепенно. При появлении возможности следует переходить от в/в введения к пероральному приему (риск флебита). Во время лечения следует контролировать общий анализ крови, функцию почек и печени — сначала 1 раз в 2 нед, затем ежемесячно; возможно дополнительное назначение или увеличение дозы глюкокортикоидов. В случае профилактического применения у бациллоносителей Neisseria meningitidis необходимо строгое медицинское наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов заболевания (при развитии резистентности возбудителя). Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует принимать не ранее, чем через 4 ч после приема рифампицина. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя (возрастает риск гепатотоксичности).
Особые указания
Постоянный прием рифампицина переносится лучше, чем интермиттирующий (2–3 раза в неделю). Для приготовления раствора для в/в инфузии каждые 0,15 г растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, энергично встряхивают до полного растворения и затем смешивают со 125 мл 5% раствора глюкозы.
При применении у пациентов, неспособных проглотить капсулу целиком, и у детей допустимо содержимое капсулы смешивать с яблочным пюре или желе.
Окрашивает мочу, кал, мокроту, слезную жидкость, пот, назальный секрет и кожу в оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. В период лечения не следует применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
Торговые названия
Источник
Рифампицин впервые был выделен в 1957 г. Препарат имеет широкий спектр активности, и ранее применялся при различных инфекциях у детей. Появление резистентности у бактерий ограничило его использование. Сегодня рифампицин рассматривается как компонент комбинированных схем антимикробной терапии при резистентных инфекциях и как препарат для профилактики после контакта с инвазивной бактериальной инфекцией.
Механизм действия и антимикробный спектр
Рифампицин ингибирует активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы у чувствительных бактериальных штаммов, нарушая синтез белков. Препарат показал активность in vivo и in vitro в отношении Micobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis, а также активность in vitro в отношении M.leprae, Haemophilus influenzae, коагулазо-позитивных и коагулазо-негативных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, видов Peptostreptococcus, Chlamydia trachomatis и C.psittaci. Резистентность к рифампицину развивается часто, являясь результатом одношаговых мутаций ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
Клиническое применение у детей
Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) в настоящее время одобрено 2 показания для применения рифампицина: лечение туберкулёза и эрадикация Neisseria meningitidis у бессимптомных носителей. При туберкулёзе рифампицин в комбинации с этамбутолом или изониазидом назначается в дозе 10-20 мг/кг/сутки в течение 2-6 месяцев в зависимости от локализации и тяжести инфекции. Рифампицин также рекомендуется для комбинированной терапии нетуберкулёзных микобактериальных инфекций у детей. При лечении олигобациллярной формы инфекции M.leprae рифампицин назначается в комбинации с дапсоном. Терапия обычно продолжается в течение 1 года с использованием тех же доз, что и при туберкулёзе.
Вследствие высокого риска развития резистентности, монотерапия рифампицином не рекомендуется. Рифампицин может использоваться в комбинации с другими антибиотиками при терапии стрептококковых и стафилококковых инфекций (обычно в комбинации с ванкомицином) или инфекции, вызванной Haemophilus influenzae тип b.
Комбинация доксициклина и рифампицина рекомендуется для лечения бруцеллёза, используются дозы 15-20 мг/кг/сутки (но не более 900 мг/сутки) в 1-2 введения. Рифампицин может дополнять терапию азитромицином при легионеллёзах у пациентов с иммуносупрессией или пациентов, не отвечающих на монотерапию азитромицином. Рифампицин эффективен при лечении болезни кошачьих царапин (заболевание, вызываемое Bartonella henselae) и в комбинации с другими антибиотиками при рефрактерных случаях менингита, вызванного Naegleria fowleri и Acanthamoeba.
В отдельных случаях рифампицин использовался в виде монотерапии. Описано 2 случая использования монотерапии рифампицином в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки у детей с гранулоцитарным эрлихиозом. Рифампицин был предпочтён доксициклину, препарату выбора, в связи с отсутствием риска окрашивания зубов.
Рифампицин используется с профилактической целью после контакта с пациентом с инвазивной инфекцией, вызванной Haemophilus influenzae типа b или менингококковой инфекцией. Рифампицин также рекомендуется для эрадикации из носоглотки Neisseria meningitidis и β-гемолитического стрептококка группы А у носителей. Он применялся для устранения носительства в носоглотке стрептококка группы В у грудных детей, которые страдали от повторных инвазивных инфекций, хотя в последнее время сообщается о неэффективности монотерапии.
Фармакокинетика
После приёма внутрь рифампицин хорошо всасывается. Пиковая концентрация в сыворотке обычно достигается в ближайшие 1-4 ч. У взрослых пиковая концентрация составляет 4-32 мкг/мл, у детей отмечается более низкий уровень – 3,5-15 мкг/мл. Пища снижает биодоступность рифампицина приблизительно на 30%. Препарат хорошо распределяется по всему телу, объём распределения при равновесной концентрации составляет приблизительно 0,64 л/кг. Связывание с белками плазмы – 80%. Метаболизируется рифампицин в печени с образованием активного метаболита. Период полувыведения составляет у взрослых 2-5 ч после первого приёма, снижается до 2-3 ч при последующих приёмах. При исследовании 12 детей от 3 месяцев до 12 лет период полувыведения варьировал от 1,04 до 3,81 ч. Неизменённый препарат и метаболит выводятся из организма с желчью и с мочой. Требуется коррекция дозы при нарушении функции печени. Нарушение функции почек не требует снижения дозы.
Нежелательные лекарственные реакции
Наиболее распространёнными нежелательными лекарственными реакциями при применении рифампицина являются головная боль, сонливость, усталость, головокружение, гиперемия и зуд кожи (с появлением сыпи или без неё), анорексия, тошнота, рвота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина, мышечная слабость. Редкими, но тяжёлыми нежелательными реакциями являются транзиторная лейкопения, анемия, тромбоцитопения, гепатит, реакции гиперчувствительности, порфирия, интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Препарат снижает концентрации гормонов надпочечников и щитовидной железы, нарушает метаболизм витамина D. Прерывистая терапия высокими дозами (>25 мг/кг в неделю) вызывает гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, головную боль, головокружение, боль в костях у 50% пациентов.
Пациенты и их родственники должны быть предупреждены, что препарат вызывает окрашивание слёзной жидкости, мокроты, пота и мочи в красно-оранжевый цвет. Рифампицин может вызвать необратимое окрашивание контактных линз. Суспензия рифампицина при попадании окрашивает одежду и пластиковые предметы.
Лекарственные взаимодействия
Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450 (CYP3A4). При одновременном назначении рифампицин понижает концентрацию в плазме крови многих препаратов:
|
|
|
Одновременное назначение с аминосалициловой кислотой или азоловыми противогрибковыми препаратами может снижать сывороточную концентрацию рифампицина до субтерапевтического уровня. Одновременное назначение с ингибиторами протеаз может сопровождаться снижением скорости метаболизма рифампицина, приводя к повышению сывороточной концентрации. По возможности, следует избегать перечисленных сочетаний препаратов.
Применение галотана у пациентов, принимающих рифампицин, оказывает гепатотоксическое влияние и может привести к развитию печёночной энцефалопатии. При одновременном применении изониазида и рифампицина также возрастает риск возникновения гепатотоксичности. Резко выраженное взаимодействие может наблюдаться у детей до 2 лет. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.
Дозирование
При лечении туберкулёза у детей использовался целый ряд режимов. Один из описанных недавно эффективных режимов состоял из 2-х недельного ежедневного приёма с последующим приёмом 2 раза в неделю на протяжении 6 месяцев комбинации, включавшей рифампицин в дозе 10-20 мг/кг, изониазид и пиразинамид в течение первых 6 недель. Такая схема терапии позволяет напрямую контролировать комплаентность. Улучшение при такой терапии наблюдалось у всех 173 больных, полное разрешение заболевания – у 37% детей.
При других инфекциях рифампицин может быть назначен в/в или внутрь в дозе 10-20 мг/кг/сутки в 1-2 приёма через 12 ч. Максимальная рекомендуемая доза для большинства инфекций у взрослых составляет 600 мг/сутки, хотя при тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена до 900 мг/сутки.
Профилактика после контакта с больным инвазивной инфекцией, вызванной Haemophilus influenzae тип b, состоит в назначении рифампицина в дозе 20 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней. Для пациентов моложе 1 мес. может назначаться доза 10 мг/кг/сутки. С профилактической целью и для эрадикации менингококкового и стрептококкового носительства у детей младше 1 мес. применяется доза 5 мг/кг/сутки внутрь каждые 12 ч в течение 2 дней. У детей 1 мес. и старше применяется доза 10 мг/кг (но не более 600 мг) каждые 12 ч в течение 2 дней. Препарат принимают на голодный желудок (за 1 ч до или 2 ч после еды), запивая полным стаканом воды. Пациентам, которые не могут принять препарат внутрь, он вводится в/в в той же дозе. Препарат не вводится подкожно и внутримышечно.
Торговые названия
Рифадин, Римактан (таблетки и раствор для инъекций).
Buck M.L.
Use of Rifampin in Pediatric Infections.
Pediatric Pharmacotherapy 2004; 10(11).
https://www.healthsystem.virginia.edu/internet/pediatrics/pharma-news/nov2004.pdf
40346
рифампицин, педиатрия, инфекции у детей, рифадин, римактан
Источник